THAM KHẢO THẦN KINH HỌC

MỐI LIÊN QUAN GIỮA MEN CHUYỂN ANGIOTENSIN VÀ BỆNH ALZHEIMER

Lindsay A. Farrer, Tatyana Sherbatich, Sergey A. Keryanov, Galina I. Korovaitseva, Ekaterina A. Rogaeva, Svetlana Petruk, Smita Premkumar, Yuri Moliaka, You Qiang Song, York Pei, Christine Sato, Natalya D. Selezneva, Svetlana Voskresenskaya, Vera Golimbet, Sandro Sorbi, Rangene Duara, Svetlana Gavrilova, Peter H. St. George-Hyslop, Evgeny I. Rogaev: Association Between Angiotensin-Converting Enzyme and Alzheimer Disease. Archives of Neurology, Vol 57, Feb 2000, p. 210-214.

Người dịch: BS. Tạ Vương Khoa.

Tổng quan:

Men chuyển angiotensin (ACE: Angiotensin-Converting Enzyme) là một carboxypeptidase dipeptid xúc tác sự tạo thành angiotensin II bằng cách tách 1 chuỗi dipeptid ra khỏi angiotensin I. Đã có báo cáo cho thấy có sự thay đổi hoạt động của ACE trong các khu vực của não bộ ở các bệnh nhân có bệnh lý về thần kinh. Arregui và CS đã quan sát thấy hoạt động của ACE bị giảm sút ở các bệnh nhân mắc chứng loạn thần kinh (schizophrenia) và bệnh Huntington nhưng lại gia tăng ở các bệnh nhân bị AD. Ngược lại, ở bệnh Parkinson, báo cáo cho thấy không có sự thay đổi có ý nghĩa trong hoạt động của ACE. Người ta đã thừa nhận rằng ACE là một thành phần bình thường có trong dịch não tủy người. Đã có một nghiên cứu chỉ ra rằng hoạt động của ACE trong dịch não tủy giảm đi khoảng 47% ở nhóm bị AD so với nhóm chứng (phân theo nhóm tuổi và theo giới tính). Qui ước D và I là 2 allele trội và lặn của gene ACE, ta có các kiểu gene sau: D/D, I/D, I/I. Trong đó, thể D/D đã được gắn liền với yếu tố nguy cơ của nhồi máu cơ tim và bệnh cơ tim. Thể này cũng được báo cáo là hiện diện thường xuyên ở những người đã từng bị đột quỵ hơn là ở những người không có tiền sử bị đột quỵ, và bởi vì các yếu tố nguy cơ về mạch máu dường như có ảnh hưởng đến sự hiện diện và mức độ trầm trọng của AD nên chúng tôi tiên đoán rằng ACE là một yếu tố nguy cơ tiềm tàng đối với AD.

Mục tiêu nghiên cứu:

Phương pháp tiến hành:

151 trường hợp AD tại Nga được xác định từ các khoa lâm sàng và từ ² Trung tâm bệnh Alzheimer và các rối loạn có liên quan² (Alzheimer Disease and Related Disorders Center) thuộc ² Trung tâm nghiên cứu sức khỏe tâm thần² (Mental Health Research Center) ở Moscow. Tất cả các bệnh nhân còn sống đều đã trải qua các bước thăm khám thần kinh chuẩn mực, được thẩm vấn cá nhân, được làm trắc định tâm lý học, được làm xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh học não (CT và MRI). Tất cả các dữ liệu này được bổ sung thêm bằng các thông tin trong hồ sơ bệnh án. Việc thiết lập chẩn đoán AD dựa trên ² Bảng phân loại quốc tế về bệnh tật, xuất bản lần thứ 10² (ICD10: International Statistical Classification of Disease, 10th Revision) và dựa trên các tiêu chuẩn của ² Viện quốc gia về thần kinh học và các rối loạn có liên quan² (National Institute of Neurological and Communicative Disorders) và ² Hiệp hội đột quỵ-bệnh Alzheimer và các rối loạn có liên quan² (Stroke-Alzheimer¢ s Disease and Related Disorders Association). Những bệnh nhân có bằng chứng của sa sút trí tuệ căn nguyên mạch hoặc căn nguyên hỗn hợp bị loại khỏi nghiên cứu. Tuổi trung bình khởi phát bệnh là 64.6 ± 8.8 (khoảng tuổi nghiên cứu là 40 – 88). Trên 95% trong số này được xác minh là người Moscow chính gốc Nga thông qua việc kiểm tra hộ chiếu và việc thẩm tra trong họ hàng của họ. Nhóm chứng gồm 206 người có nhận thức bình thường, có cùng đặc tính về nhân chủng học với nhóm bệnh, tuổi từ 40 – 91 (tuổi trung bình 64.9 ± 11.4) được lựa chọn ngẫu nhiên từ một dân số sử dụng để nghiên cứu tỉ lệ các rối loạn gene tại 3 tỉnh của Nga và từ các bệnh viện, các cơ sở y tế tư nhân tại Moscow.

236 trường hợp AD tại Bắc Mỹ được xác định từ các đơn vị rối loạn trí nhớù thuộc Đại học Toronto (Toronto, Ontario), Trung tâm y học Mt Sinai (Miami, Fla) và Đại học Florence (Florence, Italy). Chẩn đoán AD được thiết lập dựa trên các tiêu chuẩn chuẩn mực về lâm sàng đã được thừa nhận. Tuổi trung bình khởi phát bệnh là 75.2 ± 7.6 (khoảng tuổi nghiên cứu là 52 – 94). Chúng tôi cũng giữ lại những mẫu máu từ 169 người có nhận thức bình thường, không có mối quan hệ họ hàng với nhau, tuổi từ 38 – 96 được tuyển chọn từ cùng một cộng đồng với nhóm bệnh, những người này được lựa chọn hoặc là do phù hợp với tiêu chuẩn qui định về tuổi hoặc là vợ (hay chồng) của các bệnh nhân trong nhóm bệnh nói trên. Tuổi trung bình của nhóm chứng vào thời điểm nghiên cứu là 70.2 ± 10.2. Những người không phải là da trắng đã được loại ra khỏi nghiên cứu một cách có chủ đích để đề phòng các kết quả dương tính hoặc âm tính giả (chẳng hạn do di truyền) trong bản thân nhóm bệnh hay nhóm chứng hoặc giữa nhóm bệnh và nhóm chứng với nhau.

Kết quả nghiên cứu:

Bảng 1 cho thấy trong cả 2 nghiên cứu ở Moscow cũng như ở Toronto, không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỉ lệ mang allele hoặc mang kiểu gene ACE ở nhóm bệnh và nhóm chứng, dù xét theo mẫu toàn bộ hoặc phân nhỏ ra thành 2 mẫu có/không có mang gene ApoE Ỵ 4.

Ở Nga cũng như ở Toronto, nghiên cứu hồi cứu cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỉ lệ mang allele hoặc kiểu gene ACE giữa nhóm bệnh và nhóm chứng khi bỏ qua không xét đến mối tương quan với lứa tuổi, giới tính và gene ApoE Ỵ 4 (số liệu không được trình bày trong bài viết này). Tuy nhiên, khi phân tích kiểu phân mẫu dựa theo nhóm tuổi, chúng tôi nhận thấy ở những người ³ 66 tuổi tỉ lệ thuộc nhóm chứng có mang kiểu gene I/I cao hơn so với nhóm bệnh. Tiến hành tách nhóm tuổi này ra thành nhiều nhóm nhỏ hơn, theo như bảng 2, chúng tôi thấy rằng nhận xét nêu trên chỉ giới hạn trong nhóm 66-71 tuổi ở cả 2 nghiên cứu tại Moscow (P = .02) và Toronto (P = .001). Ở nhóm tuổi này, tuy trong bản báo cáo khách quan Hardy-Weinberg có sự sai số đáng kể nhưng sai số này chỉ gặp ở nhóm bệnh chứ không gặp ở nhóm chứng tại Moscow (Pnhóm bệnh = .02; Pnhóm chứng = .77) cũng như tại Toronto (Pnhóm bệnh = .04; Pnhóm chứng = .17) nên chúng tôi vẫn nuôi hi vọng tìm thấy mối quan hệ giữa kiểu gene với bệnh từ điều gợi ý nói trên. Còn trong các nhóm tuổi khác, tỉ lệ mang allele hoặc kiểu gene ACE không khác nhau giữa nhóm bệnh và nhóm chứng.

Ngược lại với tác động có lợi của kiểu gene I/I, sự hiện diện của ít nhất 1 allele ApoE Ỵ 4 lại làm gia tăng đáng kể tỉ lệ mắc bệnh trong tất cả các nhóm tuổi (bảng 3). Ở nhóm tuổi 66-70, gần như có sự trùng hợp về số liệu từ 2 nghiên cứu cho thấy nguy cơ mắc bệnh ở những người mang kiểu gene D/D hoặc I/D (tức là có D) thì cao hơn so với những người mang kiểu gene I/I (tức là không có D) (bảng 2) và nguy cơ này bằng hoặc lớn hơn khi so sánh với nguy cơ tương ứng ở những người có mang gene ApoE Ỵ 4 so với những người không mang gene ApoE Ỵ 4 (bảng 3) gợi ý rằng ngoài ApoE Ỵ 4 còn có yếu tố nào khác, ở đây có thể là allele D, góp phần vào nguy cơ mắc bệnh. Điều này được làm sáng tỏ trong bảng 3: loại bỏ ảnh hưởng của ApoE Ỵ 4 vẫn cho thấy tỉ lệ mắc bệnh tăng cao khi có mặt allele D trong nhóm tuổi này, gợi ý ACE và ApoE là các yếu tố nguy cơ độc lập. Số liệu tổng hợp trong bảng 3 cũcg cho thấy mức độ ảnh hưởng đến bệnh của allele D (trung bình tăng gấp 11.2 lần/ giới hạn từ 2.9-44.0 lần) bằng hoặc lớn hơn so với mức độ ảnh hưởng của ApoE Ỵ 4 (trung bình tăng gấp 7.8 lần/ giới hạn từ 3.5-17.4 lần).

(Có 3 bảng không trình bày trong bản dịch này)

Bảng 1: Tỉ lệ mang allele và kiểu gene ACE ở nhóm bệnh và nhóm chứng/ xét theo mẫu toàn bộ và theo mẫu có hay không có mang gene ApoE Ỵ 4

Bảng 2 : Tỉ lệ mang allele và kiểu gene ACE ở nhóm bệnh và nhóm chứng/ xét theo nhóm tuổi

Bảng 3: Tỉ lệ AD có liên quan với ApoE Ỵ 4 và ACE D/ xét theo lứa tuổi (đã loại bỏ ảnh hưởng của giới tính)

Bàn luận:

Mặc dù kết quả mà chúng tôi thu thập được vẫn có ý nghĩa qua nhiều cách kiểm tra khác nhau nhưng mối tương quan này nên được nghiên cứu thêm ở lứa tuổi từ 60 đến 75 với một cỡ mẫu lớn hơn trước khi đi đến khẳng định chắc chắn. Trong nghiên cứu của mình, chúng tôi đã lựa chọn các khoảng tuổi một cách tự ý và không loại trừ khả năng các khoảng tuổi này không bao hàm hết độ tuổi mắc bệnh có liên quan với yếu tố nguy cơ ACE D. Chúng tôi cũng đã điều tra mối tương quan trong những khoảng tuổi gần nhau hơn, với khoảng cách là 5 năm (ví dụ: 61-65 tuổi và 71-75 tuổi) và kết quả là âm tính (số liệu không được trình bày trong bài viết này). Tuy cũng có vài mẫu ở Toronto tuổi 61-65 và vài mẫu ở Moscow tuổi 71-75 rút ra được mối liên quan có ý nghĩa nhưng khi so sánh số liệu giữa 2 nghiên cứu với nhau lại thấy có sự khác biệt lớn về tỉ lệ allele ACE, vì thế chúng tôi cho rằng sẽ chẳng khôn ngoan chút nào khi xem xét vấn đề trong những khoảng tuổi đặc biệt như thế.

Gần đây, có 3 nghiên cứu thăm dò ở Anh, bằng phương pháp so sánh nhóm bệnh – nhóm chứng, cũng đã ngụ ý cho rằng các hình thái khác nhau của ACE là yếu tố nguy cơ về gene đối với AD. Tuy nhiên, trong mỗi nghiên cứu nói trên, mô hình của mối tương quan này lại trái ngược hoàn toàn với nhận xét của chúng tôi (ví dụ: họ cho rằng kiểu gene I/I là yếu tố nguy cơ cao của AD). Cần chú ý rằng mức độ ảnh hưởng của I/I trên các dân số này (nguy cơ mắc bệnh tăng gấp 1.8 đến 2.7 lần) là bé hơn đáng kể so với mức độ ảnh hưởng của D/D trên các dân số ở Bắc Mỹ và Moscow trong nghiên cứu của chúng tôi (các con số tương ứng là13.7 và 11.6 lần). Hơn nữa, chúng tôi đã đánh giá kết quả theo mối tương quan với các khoảng tuổi chỉ tương đối hẹp, trong khi Kehoe và CS đã không phân tích kết quả của họ theo mối tương quan với nhóm tuổi.

Những khám phá của chúng tôi có thể là giả tạo bởi phương cách lựa chọn nhóm chứng, điều này có thể được giải thích bởi 2 lý do: Thứ nhất, các cá nhân trong nhóm bệnh và nhóm chứng ở Moscow là thuần nhất về đặc tính nhân chủng học và đến từ cùng một vùng địa dư ; tương tự, các cá nhân trong nhóm chứng ở Toronto hoặc là vợ (hay chồng) hoặc là đến từ cùng một cộng đồng với các cá nhân trong nhóm bệnh. Thứ hai, đánh giá về mối tương quan ApoE Ỵ 4 – AD trong nghiên cứu của chúng tôi thì phù hợp hoàn toàn với bằng chứng từ nhiều nghiên cứu khác quan tâm đến vấn đề tương tự ở cả giới hạn trên và giới hạn dưới của độ tuổi mắc bệnh. Xuất phát từ sự trùng hợp đó nên cũng có thể nghi ngờ mối liên hệ ACE D – AD ở đây đơn giản chỉ được khám phá một cách tình cờ khi xét mối liên hệ ApoE Ỵ 4 – AD mà thôi. Còn trong nghiên cứu ở Anh, tuy tỉ lệ mang allele hoặc kiểu gene ACE không có sự khác biệt đáng kể giữa nhóm suy giảm ý thức và nhóm chứng từ 2 dân số có tuổi cơ bản được lựa chọn từ cùng một cộng đồng nhưng biết đâu một mối liên hệ ACE – AD có thể đã bị che mờ bởi sự không thuần nhất trong nhóm bệnh. Trong một cuộc điều tra tại Tel Aviv (Israel) ở 49 bệnh nhân mắc AD, 41 bệnh nhân mắc bệnh sa sút trí tuệ căn nguyên mạch và 40 trường hợp làm nhóm chứng (chẩn đoán cơ bản dựa trên lâm sàng) phù hợp về lứa tuổi, người ta nhận thấy tỉ lệ mang allele ACE D là gần tương đương nhau. Cũng phải nên lưu ý rằng không có bất kỳ một nghiên cứu nào trong số các nghiên cứu nói trên quan tâm đến khả năng ACE chỉ ảnh hưởng giới hạn trong một khoảng tuổi đặc biệt nào đó của bệnh mà thôi, như trong nghiên cứu của chúng tôi. Một cách lý giải khác cho kết quả giả tạo có thể có trong nghiên cứu này là AD không phải là căn nguyên nổi bật gây sa sút trí tuệ ở lứa tuổi 66 - 70 mà sa sút trí tuệ trong lứa tuổi này còn do nhiều căn nguyên khác như căn nguyên hỗn hợp, căn nguyên mạch, sa sút trí tuệ trong hội chứng lỗ khuyết mà trong đó căn nguyên mạch đóng vai trò nổi bật hơn. Bằng khám xét lâm sàng và xét nghiệm hình ảnh học thần kinh, bệnh nhân với sa sút trí tuệ căn nguyên mạch đã được loại trừ khỏi nghiên cứu thăm dò của chúng tôi nhưng đó chỉ là trên in-vivo, còn trên in-vitro chưa hẳn là như vậy. Khả năng cuối cùng có thể biện minh cho sự khác biệt trong nghiên cứu hiện tại với nghiên cứu của Kehoe và CS, đó là một allele nhậy cảm với AD đã được định vị ở một vị trí nào khác, có thể ngay trên gene ACE hoặc cũng có thể trên một gene ở kế bên.

Các nghiên cứu chứng minh kiểu gene D/D là một yếu tố nguy cơ của đột quỵ phù hợp với khám phá của chúng tôi về ảnh hưởng bất lợi của allele D trên nguy cơ của AD. Tuy nhiên, có điều chưa rõ ràng là tại sao phải là thể đồng hợp tử của allele D mới làm tăng nguy cơ của đột quỵ, trong khi 1 hoặc 2 allele D đã làm tăng nguy cơ mắc AD. Nếu cho rằng D/D chỉ làm tăng nguy cơ đột quỵ ở người trẻ hơn 60 tuổi, theo như nghiên cứu của Doi và CS, thì có thể giải thích sự vắng mặt của mối tương quan AD – ACE ở nhóm bệnh khởi phát sớm trong nghiên cứu của chúng tôi (£ 65 tuổi) là hệ quả của nhiều tổn thương cùng được gây ra bởi allele D (ví dụ: phối hợp với bệnh mạch máu não) vì vậy đã làm sai lệch kết quả nghiên cứu này. Dựa trên lý luận đó, có thể giải thích sở dĩ allele D làm tăng nguy cơ mắc AD là bởi nó làm gia tăng các ổ nhồi máu ở các mạch máu não nhỏ mà ảnh hưởng có tính tích lũy dần dần của nó sẽ không biểu hiện rõ ràng cho đến khoảng 65 tuổi. Mặc dù mối liên quan về mặt sinh hóa giữa AD và ACE không rõ ràng, nhưng quan sát cho thấy mức ACE trong huyết tương là thấp nhất ở người có kiểu gene I/I và cao nhất ở người có kiểu gene D/D gợi ý rằng một nồng độ cao của ACE trong máu có thể thúc đẩy sự phát triển của AD. Cuối cùng cần phải ghi nhớ một điều rằng ACE là yếu tố chìa khóa trong việc sản xuất angiotensin II và phân hủy bradykinin vốn là các tác nhân có liên quan đến sinh lý mạch máu.

Có điều thú vị là ảnh hưởng bất lợi của allele D lại giảm đi ở những người trên 70 tuổi trong các mẫu nghiên cứu của chúng tôi. Thật vậy, so sánh giữa nhóm chứng ³ 71 tuổi với nhóm chứng 66-70 tuổi thấy rằng tỉ lệ mang thể đồng hợp tử của D tăng lên >50% ở Moscow và gần gấp đôi ở Toronto (bảng 2). Tỉ lệ mang kiểu gene D/D trong nhóm lớn tuổi nhất ở mỗi dữ liệu của chúng tôi có thể được sánh với tỉ lệ tương tự trong dân số sống đến trăm tuổi ở Pháp. Galinsky và CS cũng nhận thấy sự gia tăng của kiểu gene I/I ở những người ³ 84 tuổi, nhưng chỉ ở nam giới. Aûnh hưởng có lợi hiển nhiên của D/D đối với sự trường thọ có thể được dùng để giải thích cho sự suy giảm đột ngột nguy cơ mắc AD khi mang kiểu gene này ở người >70 tuổi. Những quan niệm từ thời xa xưa về gene ACE cũng đã từng gợi ý rằng có thể D/D giúp ích nhiều cho khả năng chống đỡ trước bệnh tật hơn là yếu tố nguy cơ gây nên bệnh. Chính vì lẽ đó, mối liên quan ACE – AD có thể là một ví dụ về ảnh hưởng đa kiểu hình phụ thuộc tuổi và giới tính của một gene đối với khả năng mắc bệnh và đề kháng lại bệnh.

Kết luận: