THAM KHẢO THẦN KINH HỌC

CHẨN ĐOÁN SA SÚT TRÍ TUỆ DO THỂ LEWY

Fernado Pompeu, John H Growdon: diagnosing dementia with Lewy bodies. Editorial in Arch. Neurol., Vol 59. Jan 2002:29-30.

Chữ viết tắt:

AD – bệnh Alzheimer (Alzheimer disease).

DLB – sa sút trí tuệ do thể Lewy (dementia with Lewy bodies)

PD – bệnh Parkinson (Parkinson disease).

Tất cả mọi người đều đã nhât trí rằng thể vùi Lewy (Lewy body inclusion) ở trong các tế bào thần kinh của chất đen (substantia nigra) là dấu hiệu chắc chắn về bệnh lý học tổ chức cho bệnh Parkinson (Parkinson disease – PD) tự phát. Mặc dù trong đa số trường hợp PD tự phát, có thể thấy các thể Lewy rải rác ở vỏ não, nhưng mãi cho tvới năm 1984 Kosaka và cộng sự  mới liên kết sự có mặt của thể Lewy ở vỏ não với sa sút trí tuệ. Do vậy việc coi sa sút trí tuệ do thể Lewy (dementia with Lewy bodies – DLB) là một bệnh lý thoái hóa thần kinh riêng biệt hiện nay đã trở thành khái niệm tương đối. Việc định nghĩa lại bệnh này vẫn đang còn thay đổi, vì các nhà lâm sàng và các nhà khoa học về thần kinh học đang tìm cách mô tả các biểu hiện lâm sàng và bệnh lý học của bệnh. Nguyên tắc chỉ đạo đồng thuận (consensus guideline) hiện nay trong chẩn đoán bệnh lý học bệnh DBL thì theo sát với công thức ban đầu của Kosaka về phân bố của thể Lewy: ở thân não là bệnh PD tự phát, ở hệ viền/hệ chuyển tiếp (limbic/transition) và ở vỏ não mvới (neocortical) là bệnh DLB. Tuy nhiên trong các nghiên cứu bệnh lý học gần đây nhất, đa số các trường hợp bệnh DLB đều có thể hiện vài thay đổi bệnh lý học liên kết với  bệnh Alzheimer (Alzheimer disease – AD), đặc biệt là những mảng lão suy (senile plaque: vùng hoại tử não tuổi già, mảng lão suy). Trong bài báo công bố trong tạp chí số này (xem trang 43 của Arch. Neurol., Vol 59. Jan 2002), Lopez và cộng sự lại nhấn mạnh tới một phát hiện ngược lại, đó là đa số các trờng hợp đã chẩn đoán xác định bệnh AD đều có chứa thể Lewy đủ để có chẩn đoán thứ hai về bệnh DLB. Trong 19 trường hợp đã xác định bệnh AD về mặt bệnh lý học thần kinh (neuropathologically), thì có tới 10 trường hợp có thể Lewy. Phát hiện này tiếp nối thêm cho các báo cáo trước đây về sự kiện là bệnh nhân bị bệnh AD thì thường có những biến đổi bệnh lý học kiểu của bệnh PD, bao gồm thể Lewy ở vùng chất đen của não. Theo Lopez và cộng sự, việc cũng có một lượng lớn thể Lewy ở phía trên của thân não trong bệnh AD, được thấy nhiều hơn so với những báo cáo trước đây, gợi ý là cần phải đánh giá lại, cả về tiêu chuẩn bệnh lý học, lẫn tiêu chuẩn lâm sàng của chẩn đoán DLB. Nhuộm màu bằng miễn dịch với kháng thể chống a-synuclein (tốt hơn là bằng ubiquitin như  bản nguyên tắc chỉ đạo đã công bố) đã trở thành phương pháp được lựa chọn để xác định thể Lewy trong lát cắt tổ chức học. Tuy nhiên thậm chí với tiêu chuẩn hiện hành, nghiên cứu này cũng cho thấy các thầy thuốc lâm sàng vẫn ở thế bất lợi so với các nhà bệnh lý học, khi liên quan tới việc phát hiện thể Lewy ở vỏ não; khó khăn trong việc xác định các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng cho thể Lewy vẫn tiếp tục là  thách thức đối với các nhà nghiên cứu. Hội đồng nghiên cứu về bệnh sa sút trí tuệ do thể Lewy đã lựa chọn thuật ngữ DLB, vì thuật ngữ này chỉ đơn thuần mô tả sự hiện diện và phân bố của thể Lewy, mà không chỉ rõ vai trò của nó trong biểu hiện lâm sàng. Cách này thuận lợi cho các nhà bệnh lý học, là những người vốn dùng cách mô tả tương tự để kiểm tra não của bệnh nhân bị AD và khi xác định khả năng có thể có của AD, dựa trên bản chất và độ lớn của tổn thương. Tuy nhiên quan niệm này lại là thách thức đối với các thầy thuốc lâm sàng, vì họ là những người phải tìm kiếm một chẩn đoán rõ ràng không mập mờ. Xét từ phương diện lâm sàng, bệnh DLB phải được phân biệt với bệnh PD tự phát và với bệnh sa sút trí tuệ AD. Sự suy giảm về nhận thức, các triệu chứng tâm thần, và giật cơ (myoclonus) thì thường gặp trong DLB hơn so với trong PD tự phát. Nhưng bệnh nhân bị PD thì hay có run nhiều hơn và đáp ứng với levodopa tốt hơn; chậm vận động và cứng đờ (rigidity) biểu hiện như nhau ở cả 2 bệnh. Các nghiên cứu về bệnh lý học ủng hộ quan điểm cho rằng DLB là một thực thể riêng biệt, và không phải đơn thuần chỉ là dạng nặng hơn của PD tự phát. Thứ nhất, không có mối liên quan nào giữa số lượng thể Lewy ở trong chất đen và số lượng của thể Lewy ở vỏ não. Thứ hai, bệnh nhân bị PD mà có sa sút trí tuệ, thì có vẻ như là vì có các mảng và các mớ rối sợi thần kinh (neurofibrillary tangles) chồng lấp lên, đặc trưng cho bệnh AD, hơn là do chỉ đơn độc có các thể Lewy vỏ não.

Từ quan điểm về sa sút trí tuệ, bản nguyên tắc chỉ đạo đồng thuận nhấn mạnh các dấu hiệu đặc trưng của DLB, những dấu hiệu này vốn ít gặp trong các tình trạng sa sút trí tuệ khác, kiểu như AD. Thêm vào với sa sút trí tuệ, các dấu hiệu chẩn đoán cốt lõi của DLB là tình trạng tâm thần giao động, các ảo giác thị giác, và các triệu chứng vận động giống parkinson. Khi sử dụng bản nguyên tắc chỉ đạo này, độ nhậy chẩn đoán giao động từ 53% tới 83%, với độ đặc hiệu từ 83% tới 95%. Độ nhậy chẩn đoán 30% mà Lopez và cộng sự báo cáo trợ giúp cho lời kêu gọi  của họ về việc làm hoàn thiện các tiêu chuẩn lâm sàng trong chẩn đoán DLB. Tuy nhiên, thực tế nhiều trường hợp DLB được chẩn đoán bằng bệnh lý học thần kinh đã có đủ tiêu chuẩn lâm sàng của bệnh AD, điều này có thể hạn chế độ chính xác của chẩn đoán, bởi vì các dấu hiệu bệnh lý học đi kèm đặc hiệu cho AD thì thường gặp, và có thể che lấp bất kỳ triệu chứng lâm sàng nào mà thể Lewy đơn độc có thể gây ra.

Thách thức mà cả các nhà khoa học thần kinh (neuroscientist), các thầy thuốc lâm sàng, và các nhà bệnh lý học cùng phải đương đầu, là trả lời câu hỏi kiểu như: mối liên quan của thể Lewy đối với hiện tượng thoái hóa thần kinh nói chung và AD nói riêng là như thế nào ?, và phần trách nhiệm của thể Lewy đối với sa sút trí tuệ là như thế nào ?. Để trả lời câu hỏi thứ nhất, Gomez - Tolosa và cộng sự đã kiểm tra số lượng và phân bố của thể Lewy ở toàn bộ các cấu trúc vỏ và dưới vỏ của 25 bệnh nhân DLB. Các tác giả thấy có khuynh hướng tăng đều đặn mật độ thể Lewy dọc theo các vùng của não: chất đen > vỏ não nội khứu (entorhinal cortex) > hồi thể chai > thùy đảo > vỏ não trán > hải mã > vỏ não chẩm. Biểu hiện theo thứ tự này được thấy nhất quán ở các trường hợp bệnh DLB, nhưng biểu hiện ấy lại khác một cách cơ bản so với kiểu bất thường điển hình của bệnh AD. Mật độ thể Lewy không tương quan với phân mức độ nặng bệnh AD của Braak và Braak, và cũng không tương quan với số lượng các mảng viêm thần kinh (neuritic plaque); hơn nữa, phân bố của những biến đổi trong bệnh AD cũng không biểu thị mối tương quan theo vùng với thể Lewy. Tóm lại, các số liệu này giúp phân biệt DLB như là bệnh lý tách biệt với bệnh AD, dù rằng việc hai bệnh rất hay xuất hiện song hành gợi ý là chúng có thể cùng có chung những yếu tố nguy cơ hoặc có những cơ chế phân tử tương tự nhau trong kết tập protein (protein aggregation). Cuối cùng, đậm độ tổng thể của thể Lewy có tương quan yếu với thời gian mắc bệnh, nhưng không có chứng cứ về tương quan giữa triệu chứng lâm sàng đặc hiệu và mật độ thể Lewy trong những vùng não đặc hiệu.

Để khám phá vai trò của thể Lewy trong sa sút trí tuệ, và so sánh mối liên hệ giữa sa sút trí tuệ và các dấu hiệu bệnh lý học thần kinh của DLB với của AD, Gomez-Isla và cộng sự đã đánh giá biểu hiện lâm sàng của những trường hợp bệnh DLB vốn được chẩn đoán dựa theo tiêu chuẩn tổ hợp (consortium criteria) và đã được xác chẩn nhờ tử thiết. Các tác giả nghiên cứu 81 người bị AD, 7 người bị DLB “đơn thuần” và 13 bị DLB nhưng cũng có đủ cả tiêu chuẩn chẩn đoán quyết định AD. Các tác giả phát hiện ra rằng cả 3 nhóm bị sa sút trí tuệ này đều giống nhau về tuổi khởi phát sa sút trí tuệ trung bình và về thời gian sống trung bình (tính từ khi bắt đầu có triệu chứng sa sút trí tuệ cho tới khi chết). Hơn thế nữa, cả 3 nhóm đều có mức độ suy giảm nhận thức tổng thể (global cognitive impairment) tương tự nhau trong lần làm khám xét cơ bản và trong tốc độ suy giảm nhận thức (so sánh hàng năm). Tuy nhiên sự suy giảm chức năng, đo bằng thang điểm hoạt động sống hàng ngày (activities of daily living scale), ở 2 nhóm có thể Lewy thì nhanh hơn là ở nhóm AD không có thể Lewy. Những phát hiện này chứng minh rằng thể Lewy một mình nó có thể gây bệnh lý sa sút trí tuệ với tốc độ suy giảm nhận thức tương đương với AD kinh điển. Những phát hiện này cũng giúp giải thích khó khăn mà Lopez và cộng sự đã báo cáo khi làm chẩn đoán DLB cho người bệnh còn sống. Những tương đồng về lâm sàng đó còn tạo tiếp câu hỏi về vai trò của  thể Lewy đối với sa sút trí tuệ. Câu trả lời hiển nhiên nhất, cho rằng thể Lewy là chỉ điểm của tình trạng chết neuron, có vẻ như là không đúng. Bằng cách dùng kỹ thuật đếm logic lập thể (stereologic counting technique) để kiểm tra khu vực khe thái dương trên, Gomez-Isla và cộng sự phát hiện số lượng neuron nói chung còn được bảo tồn ở 7 bộ não DLB không có bất thường AD quá mức, trong khi mất tới 50% neuron trong AD và 40% trong DLB có kèm AD. Các dữ liệu này đề cao sự khác biệt quan trọng về bệnh lý học thần kinh giữa DLB và AD. Hơn nữa, những phát hiện này chứng minh rằng sa sút trí tuệ trong DLB không phải do tiêu hủy neuron lan tỏa ở những vùng bị ảnh hưởng của thể Lewy.

Nếu như không do mất neuron, thì còn yếu tố nào nữa liên kết với thể Lewy gây ra sa sút trí tuệ ? Hay nói cách khác, thể Lewy đóng vai trò như thế nào trong toàn bộ sự sa sút trí tuệ ? Chúng ta vẫn còn phải chờ câu trả lời, nhưng những lý thuyết đương thời nhấn mạnh tới suy giảm chức năng tế bào là do kết tập protein, do đứt gẫy kết nối synap, và do thay đổi  hóa thần kinh (neurochemical) mức tới hạn, bao gồm cả các biến đổi trong thụ cảm thể muscarinic và nicotinic. Ngày nay người ta thừa nhận là phương pháp nhuộm mầu miễn dịch bằng kháng thể chống a-synuclein thể Lewy ở vỏ não cũng như ở chất đen sẽ giúp nhiều cho chẩn đoán bệnh lý học. Tiến bộ này, cùng với vệc thừa nhận là parkin và torsinA cùng tồn tại với a-synuclein trong thể Lewy, sẽ rất có thể tạo ra những cách tiếp cận mới về di truyền và phân tử  để nghiên cứu trạng thái này.

 Từ khóa: sa sut tri tue , the Lewy , dementia , Parkinson ,  benh the Lewy , dementia with Lewy bodies , Lewy body . Alzheimer .