THAM KHẢO THẦN KINH HỌC

BỆNH XƯƠNG DO THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH:

LỜI YÊU CẦU PHẢI THEO DÕI VÀ ĐIỀU TRỊ

Howard J. Heller, Khasayar Sakhaee: Anticonvulsant-Induced Bone Disease: A Plea for Monitoring and Treatment. Archives of Neurology. Sep 2001; 58: 1352-1353

Người dịch: BS. Tạ Vương Khoa

Mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc chống động kinh với sự phát triển các sang thương ở xương đã được mô tả từ khoảng 30 năm trước. Về sau, người ta đã chứng minh rằng quá trình dị hóa vitamin D gia tăng sau trị liệu phenobarbital là cơ chế giải thích cho nồng độ 25-hydroxyvitamin D trong máu thấp ở những bệnh nhân như thế. Ngày nay, người ta thừa nhận rằng giảm nồng độ 25-hydroxyvitamin D có thể là do tăng hoạt động men cytochrome P450 ở gan dưới tác động của các thuốc chống động kinh (như phenobarbital, phenytoin và có lẽ cả carbamazepine), hoặc là do giảm quá trình 25-hydroxy hóa vitamin D.

Hậu quả của việc thiếu vitamin D gây nguy cơ gãy xương do làm tăng yếu cơ, tăng quá trình mất xương hoặc giảm quá trình mineral hóa xương. Yếu cơ, kể cả yếu cơ không liên quan với bệnh lý ở xương do thiếu vitamin D, có thể làm bệnh nhân tăng khuynh hướng dễ ngã và vì vậy tăng nguy cơ gãy xương. Thiếu vitamin D tiềm tàng gây cường cận giáp thứ phát để bù trừ và tăng huy động xương (xem sơ đồ). Tăng hormone cận giáp trong máu làm giảm ưu thế cấu trúc xương vùng vỏ. Cuối cùng, mất xương vùng vỏ làm tăng nguy cơ gãy xương tự nhiên ở chi (xương quay và xương chậu). Trường hợp nghiêm trọng, bệnh nhân có thể phải hứng chịu một quá trình tái cấu trúc xương và giảm mineral hóa xương nặng nề dẫn đến bệnh còi xương và thưa loãng xương biểu hiện trên lâm sàng. Bệnh thưa loãng xương được đặc trưng bởi đau xương toàn thân, yếu cơ gốc chi và những thay đổi trên phim X-quang. Trong khi bệnh thưa loãng xương có thể nhận biết rõ ràng trên lâm sàng thì biểu hiện của cường cận giáp thứ phát không dễ gì phát hiện được, nó chỉ được phát hiện bằng cách đánh giá cẩn thận các thông số trong máu (calcium, phosphate, hormone cận giáp không biến đổi - intact parathyroid hormone, phosphatase kiềm), tổng phân tích nước tiểu (calcium và các chất đánh dấu quá trình tái hấp thu xương), đo mật độ chất khoáng của xương.

(Xem thêm ở trang 1369)

Trong tạp chí ARCHIVES số phát hành kỳ này, Valmadrid và CS khảo sát cách thức làm việc của các bác sĩ chuyên khoa thần kinh liên quan đến các biến chứng tiềm tàng tại xương do việc điều trị bằng thuốc chống động kinh. Bằng 1 nghiên cứu lớn, họ nhận thấy rằng việc kiểm tra sự thiếu hụt chất khoáng ở xương cùng với việc điều trị phòng ngừa bằng calcium và vitamin D, những yếu tố có tầm quan trọng liên hệ đến sức khỏe cộng đồng, đã có sự thiếu sót đáng phải quan tâm lưu ý đến. Mặc dù việc khảo sát tiến hành theo phương thức trả lời bằng thư có nguy cơ bị mắc lỗi, như đã được bàn luận bởi các tác giả, nhưng một cỡ mẫu nghiên cứu lớn và những phát hiện nổi bật đã khiến cho nghiên cứu này có giá trị thuyết phục.

Những lý lẽ sau đây có thể giúp giải thích tại sao các bác sĩ điều trị có khuynh hường phớt lờ đi những ảnh hưởng tiềm tàng trên xương của các thuốc chống động kinh: (1) Tính hỗn tạp, không đồng nhất của các triệu chứng lâm sàng. Các bác sĩ thần kinh có thể không thể nào nhận biết được các triệu chứng kín đáo không phải là biểu hiện của bệnh loãng xương rõ ràng. (2) Tần suất của việc thiếu cung cấp vitamin D. Bệnh thiếu vitamin D được thừa nhận là hiếm gặp ở những bệnh nhân đi lại được vốn là những bệnh nhân được tiếp xúc đầy đủ với ánh nắng mặt trời; tuy nhiên, bằng chứng gần đây gợi ý rằng ¼ số người trưởng thành trên thế giới có thể có thiếu cung cấp vitamin D. Tỉ lệ này thậm chí còn cao hơn ở quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu là những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống động kinh. (3) Sự hạn chế của các dữ liệu thu thập được. Dữ liệu về các thuốc chống động kinh mới hơn còn khan hiếm. Ngay cả đối với các thuốc chống động kinh đã được hiểu biết rõ, những dữ liệu mang nhiều yếu tố gợi ý rằng chúng gây mất xương và tăng nguy cơ gãy xương cũng mất đi tính vững chắc bởi vì thiếu sự chứng minh bằng các thử nghiệm tiền cứu lớn có kiểm chứng. Hơn nữa, một số thử nghiệm hiện thời lại cho các kết quả mâu thuẫn với nhau. Nhìn chung, những thử nghiệm này đã không có sự kiểm soát các biến số gây lẫn lộn kết quả như tuổi, giới tính, BMI (body mass index: chỉ số khối cơ thể), số lượng và loại thuốc chống động kinh hoặc thời gian điều trị. Việc chọn lựa vị trí xương không thích hợp để đo mật độ chất khoáng ở xương là một cách lý giải khác cho những kết quả mâu thuẫn của các nghiên cứu liên quan đến vấn đề này. Với cường cận giáp thứ phát sau thiếu vitamin D tiềm tàng, người ta cho rằng mất xương vùng vỏ hay gặp hơn mất xương vùng tủy. Chính vì vậy, một mật độ chất khoáng ở xương bình thường đo tại cột sống thắt lưng, vốn là vị trí giàu xương xốp, vẫn không thể loại trừ có mất xương vùng vỏ.

Mặc dù không có sẵn các guideline thống nhất được ban hành, nhưng những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống động kinh cần phải được đánh giá và điều trị thích hợp. Hiện tại, chúng tôi đề nghị theo dõi nồng độ calcium, phosphate, phosphatase kiềm trong máu lúc đói và đo mật độ chất khoáng ở xương ở tất cả những người trưởng thành được hoặc sẽ được điều trị thuốc chống động kinh kéo dài. Những bệnh nhân nào có bất thường về sinh hóa (giảm calcium hoặc phosphate máu hay giảm mật độ chất khoáng ở xương; tăng phosphatase kiềm trong máu) hay có triệu chứng về cơ xương (yếu, đau, dễ gãy) sẽ được chỉ định thực hiện các xét nghiệm đắc tiền hơn hoặc tham khảo ý kiến của chuyên gia về bệnh xương. Những xét nghiệm đắc tiền này có thể bao gồm: đo các chất đánh dấu quá trình tái hấp thu xương trong nước tiểu (N-telopeptide hoặc deoxypyridinoline tự do), định lượng calcium nước tiểu/ 24 giờ và hormone calciotropic trong máu (hormone cận giáp trong máu không biến đổi hoặc 25-hydroxyvitamin D). Đối với trẻ em, chúng tôi đề nghị cách đánh giá tương tự ngoại trừ xét nghiệm đo mật độ chất khoáng ở xương và đo các chất đánh dấu quá trình tái hấp thu xương. Chỉ định theo dõi mật độ chất khoáng ở xương hoặc các chất đánh dấu quá trình tái hấp thu xương ở trẻ em là một chỉ định kém rõ ràng bởi vì đây là nhóm dân số chưa đạt đến khối lượng xương tối đa và vì vậy vẫn chưa có các khoảng giá trị tham khảo chính xác. Chính vì những mặt hạn chế này ở trẻ em, chúng tôi đề nghị dùng phương pháp đo nồng độ hormone cận giáp không biến đổi trong máu.     

Chúng tôi đồng ý với Valmadrid và CS rằng những bệnh nhân này ít nhất nên được điều trị bằng calcium và vitamin D với liều lượng căn cứ trên lượng calcium và vitamin D ước tính có trong chế độ ăn của họ. Hãy ghi nhớ rằng do hậu quả của việc rối loạn chuyển hóa vitamin D gây ra bởi thuốc chống động kinh nên những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống động kinh có thể phải đòi hỏi nhu cầu vitamin D nhiều gấp 5 lần lượng vitamin D vốn có trong thức ăn. Hiệu quả trị liệu phải được tái đánh giá bằng cách theo dõi nồng độ calcium, phosphate, phosphatase kiềm trong máu và bất kỳ trị số bất thường nào được nhận biết trước đó. Nếu kết quả kiểm tra có bất thường thì các xét nghiệm theo dõi tiếp theo sau đầu tiên nên được chỉ định với nhịp độ dầy, nhưng sau đó có thể thưa dần đi. Phải điều chỉnh liều vitamin D và calcium cần cung cấp để duy trì nồng độ bình thường của nó trong máu và nước tiểu. Mật độ chất khoáng ở xương lúc đầu có thể được theo dõi mỗi năm, sau đó tăng dần khoảng cách theo dõi nếu mật độ xương vẫn giữ được ở mức ổn định.

Nói tóm lại, phải đặc biệt lưu ý tỉ lệ thiếu hụt vitamin D ở tất cả các bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc chống động kinh như phenobarbital, phenytoin và có lẽ cả carbamazepine. Chúng tôi nhấn mạnh một điều rằng khuyến cáo này áp dụng ở cả các bệnh nhân có thể tự đi lại được. Đối với các thuốc chống động kinh khác, trong thời gian chờ đợi làm sáng tỏ ảnh hưởng của chúng lên chuyển hóa xương và chất khoáng thì việc theo dõi cẩn thận và bổ sung thích hợp calcium và vitamin D có lẽ là điều nên làm. Nghiên cứu của Valmadrid và CS nhấn mạnh đến điều cần thiết phải giáo dục cho các bác sĩ điều trị về ảnh hưởng trên xương của các thuốc chống động kinh. Những thử nghiệm tiền cứu có kiểm chứng nên được tiến hành để khám phá ảnh hưởng của các thuốc chống động kinh khác nhau trên chuyển hóa chất khoáng, mật độ xương và nguy cơ gãy xương. Hơn thế nữa, những guideline về theo dõi và điều trị nên được phổ biến và được đem kiểm chứng thông qua những thử nghiệm lâm sàng. 

CÁCH THỨC LÀM VIỆC CỦA CÁC BÁC SĨ CHUYÊN KHOA THẦN KINH TRONG VẤN ĐỀ ẢNH HƯỞNG CỦA TRỊ LIỆU BẰNG THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH TRÊN XƯƠNG VÀ CHẤT KHOÁNG

Cassandra Valmadrid, Carolyn Voorhees, Brian Litt, Christine R. Schneyer.Practical Patterns of Neurologists Regarding Bone and Mineral Effects of Antiepileptic Drug Therapy. Archives of Neurology. Sep 2001; 58: 1369-1373

Người dịch: BS. Tạ Vương Khoa 

TÓM TẮT

Lời nói đầu: Điều trị bằng thuốc chống động kinh (AED: antiepileptic drug) có liên quan với bệnh lý ở xương có thể được điều trị và ngăn ngừa bằng calcium và vitamin D. Tuy nhiên, bởi vì không có những nghiên cứu chứng minh vấn đề này nên nhiều bác sĩ điều trị đã không nhận biết được mối liên quan này.

Mục tiêu: Xem xét cách thức tiếp cận với các rối loạn ở xương mà các bác sĩ chuyên khoa thần kinh tiến hành trên bệnh nhân được điều trị bằng AED.

Thiết kế: Tiến hành điều tra thông qua các thư tự khai.

Thành phần tham gia:  404 bác sĩ chuyên khoa thần kinh trẻ em và 624 bác sĩ chuyên khoa thần kinh người lớn ở Mỹ đã được công nhận hoặc có đủ tư cách hành nghề.

Nội dung nghiên cứu chính:  Điều tra phương pháp làm việc của các bác sĩ chuyên khoa thần kinh trong vấn đề theo dõi các bệnh lý ở xương và đề nghị cách điều trị, phòng ngừa các bệnh lý này.

Kết quả: Một số ít bác sĩ chuyên khoa thần kinh trẻ em (41%) và người lớn (28%) đánh giá thường qui bệnh lý xương và chất khoáng ở những bệnh nhân được điều trị AED. Trong số các bác sĩ phát hiện được có bệnh lý xương thông qua các test chẩn đoán, có 40% số bác sĩ chuyên khoa thần kinh trẻ em và 37% số bác sĩ chuyên khoa thần kinh người lớn kê toa cho bệnh nhân sử dụng calcium và vitamin D; khoảng ½ trong số họ (54% số bác sĩ chuyên khoa thần kinh trẻ em và 57% số bác sĩ chuyên khoa thần kinh người lớn) giới thiệu bệnh nhân đến các chuyên gia trong lĩnh vực này. Một số ít (9% số bác sĩ chuyên khoa thần kinh trẻ em và 7% số bác sĩ chuyên khoa thần kinh người lớn) kê toa calcium và vitamin D phòng ngừa cho những bệnh nhân điều trị AED.

Kết luận: Ít có mâu thuẫn giữa các bác sĩ chuyên khoa thần kinh trong vấn đề ảnh hưởng của điều trị AED trên xương. Bởi vì có bằng chứng thuyết phục gợi ý rằng nhiều bệnh lý tại xương gây ra do trị liệu AED có thể được điều trị hoặc phòng ngừa bằng cách bổ sung calcium và vitamin D nên việc nâng cao nhận thức của các bác sĩ điều trị về vấn đề này có thể giúp cải thiện đáng kể khả năng mắc bệnh xương ở những bệnh nhân được điều trị bằng AED.

NỘI DUNG

Thuốc chống động kinh (AED) từ hơn 30 năm nay đã được ngụ ý là một nguyên nhân gây nên bệnh xương. Các kiểu bệnh xương này giới hạn từ bệnh cảnh dưới lâm sàng đến bệnh cảnh tạo vóc dáng lùn và răng mọc bất thường cho đến bệnh cảnh còi xương hay thưa loãng xương. Tỉ lệ bị bệnh xương do AED được báo cáo là (50%. Bệnh cảnh dưới lâm sàng bắt gặp điển hình ở những bệnh nhân tự đi lại được và đặc trưng bởi các bất thường về xét nghiệm sinh hóa (giảm calcium và 25-hydroxyvitamin D (25-OHD) trong máu; tăng hormone cận giáp (PTH) trong máu), giảm mật độ xương, những bất thường về sinh thiết xương (tăng osteoid). Bệnh cảnh loại này có thể xuất hiện sớm khi AED mới được sử dụng. Ngược lại, bệnh cảnh còi xương và thưa loãng xương tiến triển thường giới hạn ở những bệnh nhân không đi lại được, được cho là do có các yếu tố nguy cơ phối hợp (ví dụ: thiếu cung cấp calcium và vitamin D, thiếu tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, vật lý trị liệu không đầy đủ). Có vài quan điểm khác nhau về vấn đề này.

Hậu quả nghiêm trọng nhất trên xương do điều trị AED kéo dài là tăng nguy cơ gãy xương, đặc biệt là xương chậu. Điều này chắc chắn xuất hiện ở những bệnh nhân không đi lại được hoặc những bệnh nhân trong các cơ sở từ thiện và được nhận thấy trong hầu hết các nghiên cứu trên bệnh nhân đi lại được sống trong cộng đồng. Cải thiện ngoạn mục trên X-quang và xét nghiệm sinh hóa cũng như tăng khối lượng xương xảy ra khi dùng thêm calcium và vitamin D cho những bệnh nhân điều trị AED.

(Phần bàn luận về nghiên cứu này xin xem ở bài trên)

Có vài cơ chế giả định về ảnh hưởng trên xương do trị liệu AED. Thiếu hụt vitamin D được cho là do tăng dị hóa vitamin D do ảnh hưởng trên men gan của AED (ví dụ: phenobarbital, phenytoin và carbamazepine) và do ức chế quá trình 25-hydroxy hóa vitamin D. Cơ chế thứ hai liên quan đến dạng bệnh xương do tăng huy động dù chuyển hóa vitamin D vẫn bình thường với biểu hiện hạ calcium máu và cường cận giáp thứ phát. Phenytoin và phenobarbital có thể cản trở quá trình tái hấp thu xương dưới tác dụng của PTH và quá trình hấp thu calcium tại ruột.

Mối quan tâm về ảnh hưởng của AED trên xương lên đến đỉnh điểm vào những năm 1970 nhưng rồi sau đó phai nhạt dần trước khi các kết luận khẳng định hoặc các gợi ý điều trị được ban hành. Hậu quả là hầu hết các sách giáo khoa thần kinh chỉ cung cấp một lượng hạn chế kiến thức về ảnh hưởng của AED trên xương (ví dụ: Adams và CS, Pedley và CS, Engel và Pedley) và Hiệp hội động kinh Hoa Kỳ (American Epilepsy Society) không có ấn hành những guideline chuẩn mực đề cập đến vấn đề này. Bởi vì nhận thức về vấn đề bệnh xương do AED còn nhiều thiếu sót, chúng tôi đã tiến hành điều tra thói quen của các bác sĩ chuyên khoa thần kinh Hoa Kỳ về chẩn đoán, điều trị và dự phòng của họ đối với bệnh xương do AED.

ĐỐI TƯỢNG THAM GIA VÀ PHƯƠNG PHÁP:

Nguồn dữ liệu:

            Các bản câu hỏi được gửi tới 2226 bác sĩ chuyên khoa thần kinh người lớn và trẻ em, họ là các nghiên cứu sinh, các bác sĩ đang thực hành điều trị hoặc là các cộng tác viên có danh sách trong Hiệp hội thần kinh học Hoa Kỳ (American Academy of Neurology). Để kiểm định tư cách tham gia, các bác sĩ được lựa chọn phải được công nhận về khả năng chuyên môn thần kinh và phải có kê toa AED. Các bác sĩ chuyên khoa thần kinh trẻ em và người lớn được phân thành 2 mẫu khác nhau. Dựa trên tiêu chuẩn khoảng tin cậy 95%, tỉ lệ trả lời thỏa mãn các câu hỏi 60% và tỉ lệ bác sĩ đủ tư cách tham gia điều tra 90%, một cỡ mẫu 1500 đã được thiết lập cho mỗi nhóm. Các bác sĩ thần kinh người lớn được lựa chọn ngẫu nhiên từ danh sách hội viên Hiệp hội thần kinh học Hoa Kỳ sử dụng StatPacIV Gold (StatPac Inc, Minneapolis, Minn). Tất cả các bác sĩ thần kinh trẻ em là thành viên của Hiệp hội thần kinh học Hoa Kỳ đều được lựa chọn (n=726). Trong mọi tình huống, phương pháp sử dụng trong cuộc điều tra là phuơng pháp nghiên cứu mô tả.

Nội dung điều tra:

Điều tra nội dung tự khai đề cập đến đặc tính nhân khẩu học của các bác sĩ điều trị và bệnh nhân của họ; kinh nghiệm điều trị AED của các bác sĩ; cách thức làm việc của các bác sĩ trong vấn đề đánh giá, điều trị và dự phòng bệnh xương ở bệnh nhân điều trị AED. Những người tham gia được đặt câu hỏi họ có thường xuyên đánh giá các yếu tố nguy cơ thông thường đối với bệnh xương hay không và họ có theo dõi bệnh xương hay không. Những người có theo dõi bệnh xương được đặt câu hỏi họ (1) có thường xuyên đánh giá các yếu tố nguy cơ gây bệnh hay không (ví dụ: tiền sử gãy xương, lượng cung cấp calcium và vitamin D, điều kiện tiếp xúc với ánh nắng mặt trời) và (2) có thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán thường qui hay không (ví dụ: định lượng calcium, phosphate, 25-OHD trong máu và đo mật độ xương). Các cách lựa chọn trả lời là “thường xuyên” (>50% thời gian một liệu trình điều trị), “thỉnh thoảng” (25%-50% thời gian một liệu trình điều trị) và “hầu như không bao giờ” (<25% thời gian một liệu trình điều trị).

Để đánh giá công tác điều trị, những người tham gia được đặt câu hỏi họ có sử dụng calcium và vitamin D với mục đích dự phòng hay không và họ đã điều trị những bệnh nhân có mắc bệnh xương như thế nào (ví dụ: điều trị bằng calcium và vitamin D hoặc giới thiệu bệnh nhân đến một chuyên gia về bệnh xương). Những bác sĩ có kê calcium và vitamin D được chúng tôi đặt câu hỏi về liều lượng calcium và vitamin D cho mục đích dự phòng và điều trị theo 5 khoảng giới hạn liều (từ (500-1500 mg/ngày đối với calcium và từ <800->50.000 IU/tuần đối với vitamin D).

Quản lý cuộc điều tra:

Bản câu hỏi và qui trình điều tra được phê chuẩn bởi ủy ban giám sát các công trình nghiên cứu thuộc bệnh viện Sinai (Baltimore), Hội đồng nghiên cứu bệnh khớp trên lâm sàng (Joint Commission on Clinical Investigation), bệnh viện John Hopkins (Baltimore, Md). Trước đó, cuộc điều tra đã được khoảng 15 chuyên gia về thần kinh đánh giá. Cuối năm 1995, chúng tôi tiến hành gủi các bản câu hỏi theo đường bưu điện trong các bao thư có dán tem 2 chiều. Khi hưởng ứng cuộc điều tra, những người tham gia sẽ không được hưởng một quyền lợi kinh tế nào, họ cần khoảng 10 phút để trả lời đầy đủ bản câu hỏi. Sau 8 tuần, chúng tôi gửi đến những người không trả lời thư một bản câu hỏi thứ hai kèm theo một bưu thiếp có giá trị 2 chiều thông báo về việc chưa nhận được bản trả lời câu hỏi của họ. Sau 16 tuần, chúng tôi gọi điện thoại cho những người mà chúng tôi không nhận được thư thuyết phục họ gửi bản trả lời câu hỏi cho chúng tôi theo đường bưu điện hoặc gửi bản sao nội dung trả lời của họ nếu như bản trả lời đã gửi của họ bị thất lạc. Trong một số trường hợp, chúng tôi hoàn toàn phải điều tra qua điện thoại. Để đánh giá điểm khác biệt giữa những người hưởng ứng và không hưởng ứng cuộc điều tra, chúng tôi đã thu thập qua điện thoại thông tin về nhân khẩu học từ văn phòng làm việc của 30 người không hưởng ứng được lựa chọn ngẫu nhiên.

Phân tích dữ liệu: 

Nhập dữ liệu theo phương pháp mù đôi được sử dụng để ngăn ngừa sai sót khi nhập. Phép phân tích biến số đôi được sử dụng để đánh giá mối liên quan giữa cách thức làm việc của các bác sĩ với thói quen sử dụng AED của họ và với đặc trưng nhân khẩu học của họ và bệnh nhân của họ. Kiểu phân tích hồi qui đa biến logistic được sử dụng để xác định tương quan độc lập của các đặc trưng này với cách thức làm việc của các bác sĩ. Số bác sĩ có điều trị bệnh xương được báo cáo như là một phân nhóm của nhóm bác sĩ có theo dõi bệnh xương. Phần mềm thống kê SAS (SAS Institute Inc, Cary, NC) được sử dụng để phân tích dữ liệu.

KẾT QUẢ:  

Hưởng ứng cuộc điều tra:

Trong số 726 bác sĩ thần kinh trẻ em và 1500 bác sĩ thần kinh người lớn được gửi bản câu hỏi điều tra, tương ứng có 662 và 1315 người nhận được chúng. Trong số 413 bác sĩ thần kinh trẻ em (62%) và 693 bác sĩ thần kinh người lớn (53%) trả lời hoàn chỉnh bản câu hỏi tương ứng có 404 và 624 người có đủ tư cách đưa vào nghiên cứu. Trong số những người hưởng ứng, 60% trả lời thư gửi lần đầu và 22% trả lời thư gửi lần hai, 18% trả lời qua điện thoại hoặc phải gửi bản sao bản trả lời. So sánh những người hưởng ứng có đủ tư cách với mẫu ngẫu nhiên 30 người không hưởng ứng cho thấy 2 nhóm tương tự nhau về tất cả các đặc tính ngoại trừ sự phân bố về chủng tộc. Người da trắng chiếm 87% số người hưởng ứng có đủ tư cách và 63% số người không hưởng ứng (P<0.001).

Đặc trưng của các bác sĩ hưởng ứng cuộc điều tra và bệnh nhân của họ:

Hầu hết bác sĩ là bác sĩ nam, da trắng, tuổi (40 (bảng 1). Khoảng 90% số bác sĩ thần kinh trẻ em và người lớn đã được xác nhận về kỹ năng thực hành thần kinh, 95% số bác sĩ cả 2 nhóm có nhiệm vụ chính yếu là điều trị lâm sàng. Bác sĩ chuyên khoa thần kinh trẻ em dường như ưu thế hơn bác sĩ chuyên khoa thần kinh người lớn về các đặc tính: là giới nữ, chuyên sâu trong lĩnh vực động kinh học, điều kiện thực hành tại các trung tâm y khoa lớn trong thành thị và quản lý hơn 10 bệnh nhân điều trị AED mỗi tuần. Các bác sĩ trẻ em hầu hết thường kê toa carbamazepine và Na valproate; còn phenobarbital và các AED “khác” (AED không chuyên biệt) được các bác sĩ thần kinh trẻ em kê nhiều hơn là các bác sĩ thần kinh người lớn. Ngược lại, các bác sĩ thần kinh người lớn thường kê toa phenytoin cũng như carbamazepine và valproate. Về đặc trưng nhân khẩu học của bệnh nhân (bảng 1), so với bác sĩ thần kinh người lớn, tỉ lệ bệnh nhân không phải là người da trắng của các bác sĩ chuyên khoa thần kinh trẻ em chiếm tỉ lệ lớn hơn, tỉ lệ phân bố giới tính không đều nhau và một phần nào đó dường như  ít phải trả chi phí điều trị thông qua bảo hiểm y tế tư nhân hơn là bệnh nhân của bác sĩ chuyên khoa thần kinh người lớn.

Cách thức làm việc: 

Hầu hết các phát hiện có ý nghĩa nhất của chúng tôi đã được trình bày trong bảng 2. Chỉ 1/3 số bác sĩ có đánh giá bệnh xương ở bệnh nhân điều trị AED, trong đó tỉ lệ thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán ở các bác sĩ trẻ em (41%) cao hơn so với các bác sĩ người lớn (28%). Trong số bác sĩ cả 2 nhóm có theo dõi và phát hiện được bằng chứng có bệnh xương, xấp xỉ 40% cho sử dụng calcium và vitamin D, 50% hoặc cao hơn một chút gửi bệnh nhân đến các chuyên gia về bệnh xương, 5%-7% không điều trị cũng không gửi bệnh nhân đến các chuyên gia, cuối cùng, chỉ có 7%-9% cho điều trị dự phòng bằng calcium và vitamin D.

Trong số 160 bác sĩ thần kinh trẻ em và 174 bác sĩ thần kinh người lớn có theo dõi bệnh xương do AED, chỉ 14%-22% thường xuyên (>50% thời gian một liệu trình điều trị) khai thác lượng cung cấp calcium và vitamin D và điều kiện tiếp xúc với ánh nắng mặt trời của bệnh nhân; 1/3-1/2 thường xuyên khai thác thông tin về tiền sử gãy xương và các hoạt động sinh lý của bệnh nhân; 28%-40% thường xuyên thực hiện các xét nghiệm định lượng calcium, phosphate và phosphatase kiềm trong máu cho bệnh nhân. Tỉ lệ thường xuyên thực hiện các xét nghiệm thường qui khác là: 7% định lượng ion Ca trong máu; 3% định lượng PTH hoặc 25-OHD trong máu (chất chuyển hóa đại diện tốt nhất cho dự trữ vitamin D trong mô); 6% đo mật độ xương; 2% cho chụp X-quang qui ước. Về điều trị, nhiều liều lượng calcium và vitamin D khác nhau được sử dụng cho mục đích điều trị bệnh xương phát hiện thấy qua quá trình theo dõi (62 bác sĩ trẻ em và 61 bác sĩ người lớn) và mục đích dự phòng bệnh xương (35 bác sĩ trẻ em và 46 bác sĩ người lớn).

Phép phân tích đa biến hồi qui logistic đã nêu bật một vài đặc trưng của số bác sĩ thường xuyên đánh giá và điều trị bệnh xương do AED và số bác sĩ có kê toa điều trị dự phòng (bảng 3). Đúng như dự đoán, số bác sĩ có theo dõi bệnh xương do AED dường như cũng chính là số bác sĩ có kê toa điều trị calcium và vitamin D nếu bệnh xương được chẩn đoán và cũng chính là số bác sĩ có kê toa calcium và vitamin D cho mục đích dự phòng. Những bác sĩ thần kinh người lớn có theo dõi và điều trị bệnh xương có khuynh hướng ít chuyên sâu trong lĩnh vực động kinh học. Hơn thế nữa, số bác sĩ thần kinh người lớn có theo dõi bệnh xương thường thích kê phenobarbital (không giống như hầu hết các bác sĩ thần kinh người lớn [bảng 1]) và thường gửi bệnh nhân đến các chuyên gia về bệnh xương hơn là giữ họ lại điều trị. Số bác sĩ thần kinh trẻ em có điều trị calcium và vitamin D cho những trường hợp mắc bệnh xương có khuynh hướng nhiều kinh nghiệm hơn (thời gian thực hành điều trị (10 năm) và thường kê carbamazepine.

BÀN LUẬN:

Kết luận quan trọng nhất của chúng tôi (bảng 2) là hầu hết các bác sĩ không xem trọng vấn đề bệnh xương liên quan đến AED và hiếm khi sử dụng calcium và vitamin D cho bệnh nhân điều trị AED với mục đích dự phòng. Ngoài ra, ở một số ít các bác sĩ có theo dõi và phát hiện được bệnh xương, hầu hết họ sẽ điều trị cho bệnh nhân hoặc gửi họ đến các chuyên gia về bệnh xương. Một số ít bác sĩ có điều trị dự phòng là số tiêu biểu cho nhóm bác sĩ có theo dõi (bảng 3).

Có những phát hiện có ý nghĩa khác. Ví dụ: tỉ lệ bác sĩ thần kinh trẻ em có theo dõi bệnh xương do AED (41%) cao hơn so với bác sĩ thần kinh người lớn (28%) (bảng 2). Sự chênh lệch này có thể phản ảnh rằng bác sĩ thần kinh trẻ em có nhiều kinh nghiệm điều trị động kinh hơn bác sĩ thần kinh người lớn bởi vì chúng tôi nhận thấy bác sĩ thần kinh trẻ em điều trị nhiều bệnh nhân động kinh hơn và chuyên sâu trong lĩnh vực động kinh học hơn là bác sĩ thần kinh người lớn (bảng 1). Chúng tôi cũng nhận thấy rằng giữa 2 nhóm có khác nhau trong vấn đề kê toa. Các bác sĩ thần kinh người lớn thường kê phenytoin trong khi các bác sĩ thần kinh trẻ em có khuynh hướng tránh sử dụng thuốc này (bảng 1). Mặc dù không rõ lý do nhưng khuynh hướng điều trị này có thể liên quan đến nhận thức của các bác sĩ thần kinh trẻ em trong vấn đề ảnh hưởng xấu về thẩm mỹ của việc điều trị phenytoin kéo dài (ví dụ: méo mó xương vùng sọ mặt) hơn là quan tâm đến vấn đề bệnh xương do phenytoin.

Có những yếu tố có thể làm giảm giá trị các kết luận của chúng tôi. Trong kiểu điều tra dựa trên bản tự báo cáo của đối tượng tham gia thì một số người tham gia có thể trả lời không chính xác các câu hỏi, đặc biệt là khi họ nghi ngờ rằng cách thức làm việc của họ đã không làm thỏa mãn người khác. Mộy yếu tố khác là tỉ lệ hưởng ứng cuộc điều tra của các bác sĩ thần kinh người lớn (53%) ít hơn so với các bác sĩ thần kinh trẻ em (62%). Tuy nhiên, giả sử như phần lớn số bác sĩ thần kinh người lớn không hưởng ứng cuộc điều tra ít quan tâm đến vấn đề bệnh xương do AED thì ý nghĩa trong các kết luận của chúng tôi vẫn không thay đổi. Còn ngược lại, giả sử như tất cả số bác sĩ thần kinh cả trẻ em lẫn người lớn không hưởng ứng cuộc điều tra đều thật sự có theo dõi bệnh xương đi chăng nữa thì cũng vẫn sẽ có xấp xỉ 40% số bác sĩ mỗi nhóm là không có theo dõi. Những phát hiện của chúng tôi quá rõ ràng đến nỗi bất cứ một sai số nào xuất phát từ hình thức tự báo cáo cũng không thể gây ảnh hưởng có ý nghĩa lên kết luận của mình.

Chúng tôi đưa ra 2 lý do có thể giải thích tại sao các bác sĩ chuyên khoa thần kinh đã không lưu ý đến bệnh xương do AED: y văn ít đề cập một cách rõ ràng đến vấn đề này và họ không biết chắc rằng ảnh hưởng của AED lên xương có phải là vấn đề lâm sàng quan trọng hay không. Y văn ít cung cấp cho chúng ta cơ sở của vấn đề này. Hầu hết các nghiên cứu, kể cả những nghiên cứu gần đây, ủng hộ giả thiết AED ảnh hưởng lên nồng độ calcium, 25-OHD và PTH trong máu; giảm khối lượng xương; thay đổi hình thái học mô phôi. Một số ít nghiên cứu không ủng hộ giả thiết này, hầu hết trong số chúng có thể đã giải thích vấn đề theo quan điểm mà chúng cho là đúng như được mô tả trong các đoạn văn dưới đây.

Một vấn đề đặt ra là việc sử dụng các biến số không đủ độ nhạy để phát hiện bệnh xương. Lấy ví dụ, Livingston và CS đã báo cáo rằng không có bằng chứng thuyết phục về bệnh xương trong suốt 36 năm kinh nghiệm điều trị 15.000 bệnh nhân đi lại được điều trị AED kéo dài. Kết luận của họ dựa trên các xét nghiệm sinh hóa máu (định lượng calcium, phosphate và phosphatase kiềm), X-quang (X-quang xương sọ). Cho đến nay, người ta thừa nhận rằng hi vọng phát hiện được bệnh xương và thay đổi chất khoáng ở xương ở những bệnh nhân đi lại được là một hi vọng quá thiếu nhạy cảm. Tương tự, Akin và CS kết luận rằng AED không gây ảnh hưởng lên khối lượng xương bởi vì họ không thể phát hiện được những thay đổi mật độ xương đo tại cột sống thắt lưng (nghĩa là xương xốp) ở bệnh nhi điều trị AED. Đây là một kết luận không hợp lý bởi vì AED ảnh hưởng chủ yếu lên xương vùng vỏ chứ không phải xương vùng tủy.

Một vấn đề khác là thất bại của một vài nghiên cứu trong việc kiểm soát những biến số có ảnh hưởng tiềm tàng lên xương như lượng cung cấp calcium và vitamin D, tình trạng thiếu trọng lực, dinh dưỡng và điều kiện tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Những yếu tố gây nhầm lẫn khác là: giá trị 25-OHD từ các phòng xét nghiệm khác nhau không thể được đem so sánh với nhau, không có định nghĩa thiếu vitamin D nào (nghĩa là giá trị định lượng vitamin D tham khảo) là hoàn toàn chính xác. Lấy ví dụ, hầu hết các phòng xét nghiệm xem mức xấp xỉ 25 nmol/L là giới hạn dưới của giá trị 25-OHD bình thường trong máu nhưng chúng ta biết rằng mức 25-OHD trong máu dưới xấp xỉ 50 nmol/L mới kích thích tăng tiết PTH bù trừ. Những lẫn lộn về 25-OHD trong máu như vậy có thể giúp giải thích việc tại sao Ala-Houhala và CS đã báo cáo rằng giá trị 25-OHD trong máu mùa đông từ 25-42 nmol/L ở bệnh nhân thanh niên đi lại được có điều trị AED là bình thường chứ không phải thấp.

Mặc dù có những khó khăn khi phân tích dữ liệu nhưng kết quả từ nhiều nghiên cứu đã cho thấy rằng giảm khối lượng xương xảy ra ở những bệnh nhân điều trị AED và những bệnh nhân trẻ em lẫn người lớn được điều trị bằng một số AED có ảnh hưởng lên men gan đòi hỏi gia tăng đáng kể nhu cầu vitamin D (có thể lên đến 4000 IU/ngày). Mặc dù valproate và carbamazepine được xem là tương đối “lành tính đối với xương” khi so sánh với phenytoin và phenobarbital nhưng kết quả từ các nghiên cứu gần đây cho thấy các thuốc này cũng có thể làm giảm khối lượng xương. Ngay cả một số AED mới hơn (như gabapentin, topiramate, lamotrigine, kể cả các thuốc trong nhóm “các thuốc khác” đề cập trong cuộc điều tra này) cũng có thể làm giảm mật độ xương. Bởi vì giảm khối lượng xương và thiếu hụt vitamin D tạo nên các yếu tố nguy cơ độc lập gây gãy xương nên có thể xem rằng tất cả các AED làm tăng nguy cơ gãy xương đến một mức giới hạn nào đó. Điều trị AED kéo dài nói chung thúc đẩy sự mất xương và điều trị bằng các thuốc có ảnh hưởng đến men gan nói riêng khiến đòi hỏi phải bổ sung thêm vitamin D cho những bệnh nhân có thể vốn có sẵn thiếu hụt vitamin D tiềm tàng. Những bệnh nhân không đi lại được (và vì vậy không tiếp xúc với ánh nắng mặt trời) hầu hết dễ bị thiếu hụt vitamin D, giảm khối lượng xương và gãy xương tái đi tái lại. Ngoài ra, ngay cả với những bệnh nhân người lớn đi lại được tiếp xúc đầy đủ với ánh nắng mặt trời và có hoạt động sinh lý bình thường khi điều trị AED dường như cũng tăng nguy cơ bị gãy xương không có liên quan tới các cơn động kinh.   

Mặc dù đã có những thông tin có giá trị về ảnh hưởng bất lợi của trị liệu AED trên chuyển hóa xương nhưng người ta vẫn tiếp tục đặt ra câu hỏi đề cập đến việc có cần thiết phải theo dõi bệnh xương hay không, phương pháp điều trị hợp lý là gì, có nên điều trị dự phòng bằng calcium và vitamin D hay không. Có cần thiết phải theo dõi hay không? Mặc dù chưa có phân tích về lợi ích kinh tế của việc theo dõi nhưng chúng tôi chủ trương định lượng 25-OHD trong máu cho những bệnh nhân không đi lại được vốn là đối tượng có nguy cơ thiếu hụt vitamin D cao nhất. Dù không có sự thống nhất kết quả giữa các phòng xét nghiệm nhưng đây vẫn là xét nghiệm nhạy nhất và chuyên biệt nhất (không kể sinh thiết xương) để chẩn đoán loãng xương do thiếu vitamin D. Cách làm này sẽ giúp xác định được những bệnh nhân có thiếu hụt vitamin D nghiêm trọng đòi hỏi phải được điều trị bằng vitamin D dưới hình thức dược liệu. Trên khía cạnh khác, đối với những bệnh nhân đi lại được không có tiền sử gãy xương hoặc các yếu tố nguy cơ khác, một chiến lược hợp lý là bỏ qua việc theo dõi bệnh xương và tiến hành điều trị dự phòng calcium và vitamin D theo kinh nghiệm.

Bởi vì không có khuyến cáo chính thức điều trị calcium và vitamin D cho những bệnh nhân có sử dụng AED nên chúng tôi cho rằng điều khôn ngoan nhất trong lúc này là tuân theo khuyến cáo của Viện y học (Institute of Medicine) về lượng cung cấp calcium và vitamin D trong dân số chung. Ví dụ: từ 51-70 tuổi cần điều trị 1200 mg calcium/ngày và 400 IU vitamin D/ngày. Sử dụng liều calcium như vậy có thể ức chế quá trình hấp thu AED, vì vậy tổng liều calcium nói trên nên được uống thành nhiều lần trong ngày. Bởi vì hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy nguy cơ mất xương khi điều trị AED nên chúng tôi đề nghị theo dõi mật độ xương để đảm bảo rằng mật độ xương vẫn không đổi trong suốt liệu trình điều trị AED.

Phát hiện và điều trị bệnh xương do AED và ngăn chặn diễn tiến của nó có ý nghĩa quan trọng với sức khỏe cộng đồng. Ở Mỹ, tỉ lệ bị động kinh ở lứa tuổi dưới 60 là 0.6%-0.9%, tăng lên đến 1.5% ở lứa tuổi 80. Như vậy, người lớn tuổi (vốn sẵn có nguy cơ cao bị loãng xương) thuộc nhóm phát triển bệnh động kinh nhanh nhất. Giả sử phần lớn bệnh nhân động kinh được điều trị bằng AED và tỉ lệ mắc bệnh xương do AED xấp xỉ 50% thì sẽ có một dân số khá lớn tăng nguy cơ bị gãy xương. Đấy là chưa kể số liệu trong cuộc điều tra này không bao hàm một dân số lớn sử dụng AED cho các mục đích khác (ví dụ: điều trị đau căn nguyên thần kinh hoặc các rối loạn tâm thần). Chúng tôi thừa nhận rằng theo dõi chặt chẽ lượng cung cấp calcium và vitamin D hàng ngày sẽ là phương thức điều trị ít tốn kém và an toàn nhằm giảm thiểu nguy cơ gãy xương. Nhấn mạnh điều này, chúng tôi muốn lưu ý các bác sĩ đang điều trị AED nên chú tâm đến ảnh hưởng trên xương do thuốc ở bệnh nhân của họ. Cuối cùng, cần thiết phải có một thử nghiệm tiền cứu được kiểm chứng chặt chẽ để khẳng định những ảnh hưởng rõ ràng của AED trên xương, lợi ích của việc theo dõi bệnh xương và hiệu quả của điều trị dự phòng bằng calcium và vitamin D.

Bảng 1: Các  đặc trưng của những người hưởng ứng cuộc điều tra có đủ tư cách và bệnh nhân của họ

HMO (health maintenance organization): tổ chức bảo vệ sức khỏe.

(1) P<0.001 chỉ sự khác biệt giữa các bác sĩ thần kinh trẻ em và người lớn sử dụng test Mantel-Haenszel (2 hoặc test xác thực Fisher (2-tail) áp dụng cho các biến với số đếm <5.

(2) P<0.003 chỉ sự khác biệt giữa các bác sĩ thần kinh trẻ em và người lớn sử dụng test Mantel-Haenszel (2 hoặc test xác thực Fisher (2-tail) áp dụng cho các biến với số đếm <5.

(3) P<0.02 chỉ sự khác biệt giữa các bác sĩ thần kinh trẻ em và người lớn sử dụng test Mantel-Haenszel (2 hoặc test xác thực Fisher (2-tail) áp dụng cho các biến với số đếm <5.

Bảng 2: Cách thức làm việc của các bác sĩ thần kinh trong vấn đề phát hiện, điều trị và ngăn ngừa bệnh xương ở bệnh nhân sử dụng AED