THAM KHẢO THẦN KINH HỌC

 ÐIỀU TRỊ CẤP CỨU ÐỘNG KINH LIÊN TỤC KHÁNG TRỊ

ThS Cao Phi Phong, bộ môn Nội TK trường Đại học Y Dược TP HCM

 TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG

Bệnh nhân nam 24 tuổi nhập viện cấp cứu do sốt và cơn động kinh

Bệnh sử: trước nhập viện một ngày bệnh nhân có 4 cơn động kinh toàn thể cơn kéo dài khoảng 2 phút, sau cơn mất ý thức.  Có đau đầu 4 ngày, tiền sử viêm xoang.

    Tình trạng lúc vào cấp cứu   không tiếp xúc, la hét,  mạch 80lần/phút, huyết áp120/70mmHg, nhiệt độ 380C, nhịp thở đều 20lần/phút. Cổ gượng, Kernig(±), Babinski(±)T. Chẩn đoán sơ bộ: viêm màng não não

Kết quả cận lâm sàng

CTM : HC 4.49M/uL, BC 7.51K/Ul(56.2%N, 25,7%L), TC 458.K/uL

Glycemia:79mg/dl, BUN:12,7mg/dl, AST:119U/L, ALT:111U/L, Na:129mmol/L

Ðiện não sóng chậm delta 1-3c/s, sóng theta 3-4c/s, lan toả cả 2 bán cầu không ghi nhận hoạt động sóng động kinh.

CT não không cản quang bình thường

Huyết thanh chẩn đoán viêm não Nhật bản (-), PCR(-)

Dịch não tuỷ: màu cam nhiều hồng cầu, BC 11/mm3(N: 46, L:44)

Huyết thanh chẩn đoán: encephalite japonaise (-), Epstein Barrvirus IgM,IgG(-), Cytomegalovirus(-), Herpes simplex virus IgM(-), IgG₁(+) 1.712/0.300, IgG₂ (-)

Diễn tiến điều trị

-         Ngày thứ nhất nhập viện còn nhiều cơn trong ngày(5 cơn) cơn kéo dài 2 phút, ý thức không hồi phục, điều trị seduxen(40mg) + dihydan(4v) uống.

-         Ngày thứ 2 cơn nhiều hơn , thời gian giữa 2 cơn ngắn hơn( 16 cơn): seduxen truyền tĩnh mạch(110mg) +tĩnh mạch(10mg) + dihydan(6v) uống.

-         Ngày thứ  3 còn cơn liên tục, chẩn đoán động kinh liên tục kháng trị/viêm não. Bệnh nhân điều trị phenobarbital truyền tĩnh mạch(600mg)+ dihydan, trong ngày còn 3 cơn.

-         Ngày thứ 4 bệnh nhân được hội chẩn dùng hypnovel 1mg/giờ, liều được tăng lên dần đến 8mg/giờ, trong ngày còn nhiều cơn.

-         Ngày thứ 5 liều hypnovel tăng 12-18-24- 30mg/giờ. Bệnh nhân được đặt nội khí quản  thở máy và hội chẩn hồi  sức chỉ định dùng  thêm thiopental  bolus tĩnh mạch 200mg trong 10 phút và duy trì 4mg/kg/giờ,   bệnh nhân vẫn còn cơn nhưng thưa hơn, mê sâu.

-         Ngày thứ 6 cắt hypnovel dùng thiopental liều 10ml/giờ, còn cơn rải rác, mê sâu

-         Ngày thứ 7  có cơn tái phát: điều trị thiopental 10ml/giờ(# 4mg/kg / giờ) + hypnovel(5mg/giờ), cắt cơn và tiếp tục điều trị kết hợp trong ngày 8, 9 và 10, liều hypnovel và thiopental giảm dần và ngày thứ 10 có cơn tái phát, tăng liều (thiopental:12,5ml/giờ, hypnovel:10ml/giờ). Bệnh nhân mê sâu hơn  hội chẩn và đổi hypnovel bằng diazepam TTM chậm ngắt quảng (60mg/4giờ) + thiopental.

-         Ngày thứ 12 huyết áp tụt dùng vận mạch giảm liều thiopental dần, cắt diazepam, ngày thứ 14 cắt  thiopental và xuất viện ngày thứ 15.

Chẩn đoán ra viện :động kinh liên tục kháng trị/viêm não/viêm phổi.

 ÐẶT VẤN ÐỀ

1. Bao nhiêu phần trăm bệnh nhân động kinh ở cấp cứu không đáp ứng với điều trị ban đầu bằng benzodiazepine ?
2. Vai trò điều trị tiếp theo bệnh nhân có tiếp tục cơn động kinh sau khi điều trị đủ liều benzodiazepine?

-         Phenytoins tĩnh mạch?

-         Phenobarbital tĩnh mạch?

-         Valproic acid?

-         Midazolam?

-         Thiopental?

-         Propofol?

ÐIỀU TRỊ CẤP CỨU BỆNH NHÂN ÐỘNG KINH LIÊN TỤC

I.Ðịnh nghĩa

     Theo  WHO, động kinh liên tục khi cơn động kinh tiếp tục tồn tại trong thời gian dài, hay tần số lập lại đủ để gây bất động, hay điều kiện động kinh kéo dài. Các nghiên cứu gần đây định nghĩa: cơn động kinh lâm sàng đơn thuần kéo dài hơn 30 phút hay chu kỳ lập lại cơn trên 30 phút không có hồi phục ý thức. Năm 1993 Hiệp hội động kinh Hoa Kỳ(EFA) đưa ra đề  nghị các thuốc chống động kinh liên tục khởi đầu dùng khi cơn kéo dài  hơn 10 phút, dựa trên cơ sở các cơn ít khi kéo dài hơn 5 phút và các bằng chứng tổn thương nơron không hồi phục do động kinh kéo dài. Gần đây có đề nghị  định nghĩa cơn động kinh liên tục toàn thể khi  kéo dài hơn 5 phút a) cơn động kinh liên tục hay b)  giũa 2 hay nhiều cơn  ý thức không hồi phục hoàn toàn. Ðộng kinh liên tục chia 3 giai đoạn: giai đoạn sớm từ 0-30 phút, trể từ 30-60 phút và giai đoạn kháng trị trên 60 phút.

     Ở Việt Nam chưa có thống kê số liệu động kinh liên tục, ở Hoa Kỳ một năm có khoảng 50-150.000 ca trong một năm(tỷ  lệ mới mắc 50/100.000 dân), tử vong do động kinh liên tục từ 5-22% và  có thể lên đến 65% cho động kinh liên tục kháng trị trong lần điều trị đầu tiên. Một khảo sát cho thấy 7% bệnh nhân động kinh đến cấp cứu là động kinh liên tục và hàng năm một bác sĩ cấp cứu điều trị ít nhất là 5 bệnh nhân động kinh liên tục.

II. Có bao nhiên phần trăm bệnh nhân sẽ không đáp ứng điều trị đầu tiên với benzodiazepine?

     Huff  nghiên cứu tiền cứu đa trung tâm cho thấy 17%  bệnh nhân động kinh có cơn  tái phát và  động kinh liên tục là 6% (bệnh nhân đến cấp cứu). Một nghiên cứu hồi cứu khác tỷ lệ bệnh nhân có cơn động kinh trước nhập viện 7% và ở cấp cứu 1,5% (EMS). Tỷ lệ người lớn có cơn trong thời gian nhập viện 1,5% và ở  trẻ em từ 5-7% không kể nguyên do sốt hay không sốt.

     Trong điều kiện hiện nay ở Việt Nam hầu hết bệnh nhân động kinh liên tục được điều trị đầu tiên là diazepam. Leppick(1983) nghiên cứu 78 bệnh nhân, đáp ứng điều trị diazepam 76% trong khi với lorazepam 89%. Treiman so sánh dùng lorazepam với diazepam và phenytoin trong 384 bệnh nhân (1998), tiêu chí cắt cơn lâm sàng và bằng chứng EEG trong 20 phút, 67% đáp ứng lorazepam và 60% với diazepam và phenytoin Gần đây trong một nghiên cứu của EMS  so sánh dùng diazepam(5mg IVPx 2), lorazepam(2mg IVPx2) và placebo. Cắt cơn 59% đối với lorazepam, 43% diazepam và 21% không dùng thuốc. Các dữ liệu trên đây cho thấy tỷ suất chênh(OR) cắt cơn của lorazepam gấp 1,9 lần so với diazepam. Theo Treiman  benzodiazepines cắt cơn 79% trong 1346 ca động kinh liên tục(nghiên cứu lâm sàng không kiểm chứng).

III. Vai trò các thuốc dùng tiếp theo khi benzodiazepine thất bại?

1. Phenytoins tĩnh mạch

    Hiện nay phenytoin được chấp nhận  dùng tiếp theo thất bại cắt cơn bằng benzodiazepine tuy nhiên rất ít nghiên cứu có kiểm chứng  trong điều trị động kinh liên tục. Theo Treiman 56% cắt cơn bằng phối hợp diazepam/phenytoin. Fosphenytoin tĩnh mạch được nghiên cứu trong cấp cứu động kinh liên tục, hầu hết sau khi đã dùng benzodiazepine, 97% ghi nhận  còn cơn co giật trong  2 giờ và không có nghiên cứu tiền cứu dùng sau điều trị benzodiazepine thất bại . Phenytoins liều cao được dùng trong một số ca, Osorio báo cáo 13 bệnh nhân dùng liều 24mg/kg, 5 bệnh nhân(38%) không cần điều trị  pentobarbital. EFA(The  Epilepsy Foundation of American) khuyến cáo liều 30mg/kg phenytoin trước khi dùng các thuốc chống động kinh khác.

2. Phenobarbital tĩnh mạch

    Phenobarbital tĩnh mạch được chấp nhận là thuốc được dùng sau điều trị thất bại  benzodiazepine và có động kinh liên tục, có 2 nghiên cứu mù đôi đánh giá hiệu quả điều trị, nghiên thứ nhất so sánh dùng diazepam và phenytoin với dùng phenobarbital và dùng phenytoin trong 36 bệnh nhân. Thời gian động kinh liên tục ghi nhận ngắn hơn khi dùng phenobarbital và 61% bệnh nhân dùng phenobarbital không cần thêm phenytoin để cắt cơn. So sánh tỷ lệ biến chứng 2 nhóm điều trị phenobarbital được đề nghị có thể chọn thay cho  thuốc điều trị cơ bản diazepam và phenytoin. Nghiên cứu thứ 2 so sánh phenobarbital với phenytoin trong điều trị co giật ở trẻ sơ sinh cho thấy thất bại khi dùng đơn độc và đòi hỏi dùng benzodiazepine trước.Phenobarbital thuốc có tác dụng mạnh hơn trong điều trị ngay cả lorazepam hay diazepam phối hợp phenytoin (Treiman và cộng sự). Thời gian bán huỷ ngắn hơn 5 phút trong bệnh nhân động kinh liên tục, cắt cơn trong vài phút, nồng độ đỉnh trong huyết thanh dưới 15(g/ml. Bất lợi phenobarbital là kéo dài an thần, ức chế hô hấp và hạ huyết áp cần đặt nội khí quản và thở máy khi dùng liều cao, thuốc có thể dùng cho bệnh lý não thiếu oxy. Liều khuyến cáo phenobarbital không xác định rõ ràng, trong thực tế lâm sàng  dùng 10mg/kg tĩnh mạch với tốc độ 100mg/phút(người lớn 600-800mg), tiếp theo duy trì 1-4mg/kg/ngày. Ở trẻ em 15-20mg/kg và duy trì 3-4mg/kg/ngày, trong động kinh liên tục kháng trị liều từ 40-80mg/kg

3. Valproate tĩnh mạch

     Valproate cho thấy có hiệu quả  cắt cơn động kinh liên tục trong một   nghiên cứu ở  Pháp, thuốc được dùng sau khi các thuốc chống động kinh đầu tiên  không kết quả,  83% cắt cơn sau 20 phút. Thuốc cũng được báo cáo có hiệu quả trong điều trị myoclonus và động kinh liên tục ở  Hoa Kỳ. Valproate có thể truyền tốc độ từ 3- 6mg/kg /phút, liều 10-20mg/kg, tuy nhiên chưa có nghiên cứu trong động kinh liên tục. Ở khoa thần kinh bệnh viện Chợ Rẫy báo cáo điều trị thành công một trường hợp động kinh liên tục kháng trị bằng valproate tĩnh mạch. Thuốc được chọn trong cấp cứu cơn vắng ý thức liên tục, do có thể truyền nhanh nên có thể dùng sau điều trị benzodiazepine và phenytoin thất bại, thuốc ít ảnh hưởng trên hệ thống tim phổi so với phenobarbital.

   Mục tiêu điều trị động kinh liên tục là cắt cơn trên lâm sàng và điện não, hiện nay  không có bắng chứng hướng dẩn chọn lựa thuốc sau khi thất bại với benzodiazepin, tuy nhiên theo kinh nghiệm lâm sàng hầu hết dùng phenytoin và phenobarbital. Phenytoin được chọn đầu tiên vì không có tác dụng an thần, dùng phenytoin tĩnh mạch cho người lớn từ 15-18mg/kg và không quá 50mg/phút(người già 20mg/phút và trẻ em không quá 25mg/kg, thường kiểm soát 50-80% ca. Bệnh nhân không cắt cơn khi dùng benodiazepine và  phenytoin, thuốc được chọn lựa theo kinh điển là phenobarbital(có thể dùng sớm hơn hay với phenytoin). Nếu cơn tiếp tục 30 phút sau khi dùng thuốc chống động kinh thứ 2 phenytoin hay phenobarbital có chỉ định gây mê toàn bộ bằng barbiturate hay nonbarbiturate. Nghiên cứu ngẫu nhiên 384 bệnh nhân động kinh liên tục Treiman và cộng sự kết luận lorazepam thành công 64,9%, diazepam và phenytoin 55,8% và phenytoin là 43,6%

IV. Ðiều trị động kinh kháng trị (refractory SE)

    Ðộng kinh kháng trị được định nghĩa cơn tiếp tục sau khi dùng 2 loại thuốc đầu tiên thường benzodiazepine cộng với phenytoin hay phenobarbital và cơn kéo dài hơn 60 phút. Liều điều trị trong giai  đoạn này  thường gây ức chế hô hấp và tụt huyết áp nên cần đặt nội khí quản, theo Treiman trong số bệnh nhân điều trị ức chế hô hấp cần thở máy 18,9%, dùng thuốc vận mạch 32,6%. Bệnh nhân cần được theo dõi  bằng EEG , thuốc truyền tĩnh mạch duy trì sau khi bolus đủ để kiểm soát cơn và ức chế bùng nổ trên EEG hay ít nhất là ức chế sóng động kinh trong thời gian từ 12-24 giờ trước khi giảm liều.

1. Midazolam tĩnh mạch

Thuốc gây mê toàn thân benzodiazepine: diazepam, lorazepam  không tan trong nước cần có dung môi khan nước và gây kích thích tại chổ, midazolam tan trong nước không gây kích thích tại chổ, tác dụng ngắn, hấp thu nhanh, thời gian bán huỷ từ 1-4 giờ . Trong những năm gần đây midazolam được dùng trong động kinh liên tục kháng trị, liều cho người lớn 0,15-0,2mg/kg, bolus 4mg trong 1 phút tiếp theo truyền tĩnh mạch 0,1-0,4mg/kg/giờ, thuốc cũng được dùng cho trẻ em . Trong một nghiên cứu so sánh midazolam và diazepam truyền tĩnh mạch  40 trẻ em tuổi từ 2-12 tuổi, kiểm soát được cơn động kinh liên tục kháng trị 18 ca  bằng midazolam và 17 ca bằng diazepam, thời gian cắt cơn trung bình 16 phút, tuy nhiên tái phát cơn nhiều hơn(midazolam: 57% và diazepam: 16%). Nhược điểm cơn động kinh phản hồi (feedback). Bệnh nhân có cơn tái phát sau cắt thuốc hay giảm liều cần thiết dùng lại thuốc, bệnh nhân dùng thuốc lâu ngày có thể tăng liều để duy trì ức chế cơn động kinh.

2  Propofol tĩnh mạch

Ðược báo cáo điều trị thành công ở Phần lan, Thuỵ-sĩ và tây Ấn-độ. Trong một nghiên cứu ở Hoa Kỳ so sánh 16 bệnh nhân điều tri propofol với barbiturate liều cao, cắt cơn propofol 63%, barbiturate 82%, nhưng propofol thời gian cắt cơn ngắn hơn (3 so với 123 phút, p<0,002). Propofol là thuốc gây mê tác dụng ngắn có thể dùng bolus hay truyền tĩnh mạch, liều dùng trong động kinh liên tục kháng trị bolus 2mg/kg, có thể lập lại khi còn cơn, liều duy trì truyền tĩnh mạch 5-10mg/kg/giờ và được hướng dẫn bằng EEG. Truyền kéo dài 12-24 giờ và giảm liều từ từ. Thuốc thường gây vận động bất thường, truyền kéo dài gây tăng lipid máu, gia tăng bất hoạt biến dưỡng glucuronide và  toan biến dưỡng đặc biệt ở trẻ em.

4. Pentobarbital

  Pentobarbital hay thiopental được dùng nhiều nhất. Người lớn liều pentobarbital  bolus tĩnh mạch đầu tiên 50-100mg, tiếp tục liều 25-30mg mỗi 2-3 phút cho đến cắt cơn hay tổn thương chức năng sinh tồn. Truyền tĩnh mạch tốc độ duy trì ức chế hoạt động động kinh trên EEG liều từ 1-5mg/kg/giờ. Thời gian chưa thống nhất, thuốc thường duy trì sau khi ức chế kiểu bùng nổ trên EEG từ 12-24 giờ. Pentobarbital biến dưỡng rất chậm do tan trong chất béo và tái phân bố đến các tổ chức, nguy cơ tích tụ và trụy tim mạch khi dùng kéo dài, liều lượng và theo dỏi đòi hỏi cần có kinh nghiệm. Thiopental  có nguy cơ cao tổn thương tại chổ,  khi truyền tĩnh mạch phải dùng kim lớn hay đường tĩnh mạch trung tâm.

BÀN LUẬN

Ðộng kinh liên tục kháng trị khi không đáp ứng 2 hay nhiều hơn thuốc chống động kinh, các biến chứng ức chế hô hấp, tụt huyết áp thường gặp, bệnh nhần cần đặt nội khí quản và thở máy, điều chỉnh hạ huyết áp, một số trường hợp cần theo dõi áp suất tĩnh mạch trung tâm. Khi bệnh nhân ở giai đoạn kháng trị theo dõi EEG liên tục: xác định hoạt động sóng động kinh, điều chỉnh liều. Midazolam có hiệu quả trong động kinh liên tục kháng trị liều bolus 0,2mg/kg tiếp theo  là 0,1 đến 0,4mg/kg/giờ, các benzodiazepine khác như diazepam dùng liều cao gây toan chuyển hoá do dung môi propylene glycol. Khi liều cao midazolam thất bại hay ngưng do nhiễm độc có thể dùng barbiturate liều cao như  thiopental, liều khởi đầu có thể 200mg và tăng lên mỗi vài phút đến khi cắt cơn và tiếp theo truyền tĩnh mạch duy trì. Khó khăn hiện nay hầu hết khoa cấp cưú không có EEG monitoring liên tục, các khuyến cáo điều trị động kinh liên tục kháng trị: liều thuốc chống động kinh đủ chuẩn độ ngăn ngừa hoạt động động kinh không quan tâm đến EEG có hay không ức chế bùng nổ, đẳng điện hay gây chậm. Giảm liều khi động kinh ức chế từ 12-24 giờ, giảm liều 25 đến 50% và quan sát động kinh tái phát, có thể dùng liều  phenytoin để có nồng độ trong huyết thanh  20-25(g/ml trước khi giảm liều.

KẾT LUẬN

Các nghiên cứu  lâm sàng cho thấy  cần cắt cơn trong thời gian ngắn nhất, kéo dài cơn động kinh liên tục dự hậu rất xấu, tổn thương thần kinh không hồi phục khi cơn động kinh kéo dài từ 90-120 phút do sự khử cực tế bào thần kinh  gây phóng thích glutamate(kích thích độc hại). Rối loạn biến dưỡng xảy ra bao gồm thiếu oxy, tụt huyết áp, hạ đường huyết, tăng kali máu , tăng nhiệt độ và tăng áp lực nội sọ. Tỷ lệ bệnh tật và tử vong của động kinh liên tục ở người lớn cao hơn trẻ em, ở Hoa Kỳ tỷ lệ tử vong  bao gồm chết liên quan  bệnh nền khoảng 10%. Tử vong sau động kinh liên tục thường do bệnh lý nền không trực tiếp do động kinh kéo dài. Hiện nay chúng ta thiếu  dữ liệu y học bằng chứng trong điều trị động kinh sau thất bại điều trị đầu tiên benzodiazepine do thiếu nghiên cứu mù đôi có đối chứng, hầu hết các khuyến cáo điều ở  nhóm C.

Ðông kinh liên tục kháng trị benzodiazepine rất ít gặp nhưng tỷ lệ bệnh tật và tử vong rất cao nhiều phác đồ điều trị có thể sử dụng được, tai biến và lợi ích tuỳ thuộc vào mỗi loại thuốc. Các khuyến cáo hiện nay:

1.      Có đầy đủ thuốc sẳn sàng trong cấp cứu

2.      Có phác đồ theo thứ tự thời gian

3.      Thực hiện thuốc theo phác đồ

4.      Cung cấp đủ liều

5.      Tất cả các thuốc dùng trong 75-90 phút

Phác đồ điều trị

-         0-30 phút: benzodiazepine

-         30-60 phút: phenytoins

-         60-90 phút:  phenobarbital, valproate

-         90-120 phút: propofol, midazolam

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.Parent JM, Lowenstein DH. Treatment of refractory generalized status epilepticus with continuous infusion of midazolam. Neurology 1994;44:1837-40

2.DeLorenzo RJ, Ko D, Towne AR, Garnett LK, Boggs JG, Waterhouse EJ, et al. Prediction of outcome in status epilepticus. Epilepsia 1997;38(suppl 8):210-5.

3.Treiman D. Generalized convulsive status epilepticus. In: Engel J, Pedley TA, Aicardi J, eds. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998:669-80.

4.Treiman DM. Electroclinical features of status epilepticus. J Clin Neurophysiol 1995;12:343-62. 5. Shorvon SD. Status epilepticus: its clinical features and treatment in children and adults. Cambridge: Cambridge University Press, 1994.

6. Gastaut H. Classification of status epilepticus. Adv Neurol 1983;34:15-35

7.Treatment of convulsive status epilepticus. Recommendations of the Epilepsy Foundation of America's Working Group on Status Epilepticus. JAMA 1993;270:854-9

8. Hesdorffer DC, Logroscino G, Cascino G, Annegers JF, Hauser WA. Incidence of status epilepticus in Rochester, Minnesota, 1965-1984. Neurology 1998;50:735-41