THAM KHẢO THẦN KINH HỌC

ĐIỀU TRỊ CHỐNG HUYẾT KHỐI

TRONG TAI BIẾN MẠCH MÁU NÃO

Lê văn Nam & Lê Thị Cẩm Dung: Điều trị chống huyết khối trong tai biến mạch máu não. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, tập 7, phụ bản số 1, 2003. Trang 14-19.

BS CKI Lê văn Nam, Giảng viên bộ môn Thần Kinh học trường ĐHYD TpHCM

BS CKI Lê Thị Cẩm Dung, Giảng viên bộ môn Thần Kinh học trường ĐHYD TpHCM

Tóm tắt

Các thuốc điều trị chống huyết khối bao gồm  : thuốc kháng đông, thuốc chống kết tập tiểu cầu, thuốc ly giải huyết khối đã được chỉ định trong phòng ngừa và điều trị tai biến mạch máu não. Các chỉ định được công nhận hiện nay : aspirine trong điều trị và phòng ngùa thứ phát nhồi máu não, heparine phân tử lượng thấp trong điều trị huyết khối tĩnh mạch não vô trùng và bóc tách nội mạc động mạch cảnh, kháng đông uống trong phòng ngừa nhồi máu não do các bệnh tim gây thuyên tắc.

Antithrombotic therapy  in Cerebral Ischemic Stroke

Summary

Anticoagulants, antiplatelet drugs and thrombolytic drugs are used in prevention and treatment of ischemic stroke. Nowadays, the indications of antithrombotic therapy are: aspirine in treatment of ischemic stroke, aspirine and other antiplatelets in secondary prevention of ischemic stroke, low-molecular-weight heparin and oral anticoagulants in treatment of cerebral sinovenous thrombosis, and oral anticoagulants in preventive treatment of cardioembolic events.

Đại cương

Tai biến mạch máu não gồm hai loại chính là nhồi máu não và xuất huyết não. Nhồi máu não xảy ra do tắc động mạch nuôi vì nhiều nguyên nhân nhưng nguyên nhân thường gặp nhất là huyết khối động mạch.

Huyết khối động mạch được thành lập do sự liên kết của sợi huyết và các tế bào máu, và có thể thành lập mọi nơi trong hệ tuần hoàn : Tim, động mạch, tĩnh mạch hay mao mạch.

Bình thường trong cơ thể có cơ chế kháng đông tự nhiên ngăn chận sự thành lập huyết khối hoặc phân giải các huyết khối đã thành lập đẩ phòng ngừa hiện tượng tắc mạch, trong một số trường hợp cơ chế kháng đông tự nhiên này không hiệu quả và huyết khối được thành lập sẽ gây hẹp hoặc tắc mạch máu nuôi gây nhồi máu ( não, cơ tim, chi… )

Huyết khối động mạch được thành lập ở môi trường có tốc độ tuần hoàn máu nhanh, cấu tạo chủ yếu là tiểu cầu bị kết tập và sợi huyết.

Huyết khối tĩnh mạch thường do ứ trệ tuần hoàn và cấu tạo chủ yếu là hồng cầu và sợi huyết, ít tiểu cầu

Huyết khối tại các vùng có tốc độ tuần hoàn trung bình thường hỗn hợp hồng câu, tiểu cầu và sợi huyết

Huyết khối động mạch: Huyết khối xảy ra trên nền một bệnh lý mạch máu ( xơ vữa động mạch ), được thành lập nơi có dòng máu chảy xoáy và có mảng xơ vữa làm rách lớp nội mạc. Lớp dưới nội mạc có các glucoprotein gây kích hoạt hiện tượng kết tập tiểu cầu tạo huyết khối trắng gây hẹp động mạch. Khi động mạch bị tắc thì sẽ có hiện tượng ứ trệ tuần hoàn và huyết khối khi đó sẽ có nhiều hồng cầu. Kết tập tiểu cầu và hoạt hóa hiện tượng đông máu là yếu tố chính trong sự thành lập huyết khối động mạch. Điều trị phòng ngừa huyết khối động mạch là các thuốc chống kết tập tiểu cầu.

Huyết khối tĩnh mạch: Thường gặp ở chi dưới do ứ trệ tuần hoàn hay tăng áp lực tĩnh mạch do tổn thương các van, hiện tượng viêm nhiễm thành tĩnh mạch, thay đổi thành phần của máu cũng là nguyên nhân huyết khối tĩnh mạch. Cơ chế chính của huyết khối tĩnh mạch là sự kích hoạt hiện tượng đông máu trong đó vai trò của hiện tượng kết tập tiểu cầu rất ít. Điều trị huyết khối tĩnh mạch chủ yếu là thuốc kháng đông.

Huyết khối trong buồng tim: Huyết khối trong buồng tim xảy ra do hiện tượng viêm nội tâm mạc hay các van tim hoặc tổn thương nội tâm mạc do nhồi máu cơ tim hoặc trên các van tim nhân tạo. Cơ chế thành lập huyết khối là do kích hoạt hiện tượng đông máu, tuy nhiên cơ chế kết tập tiểu cầu là yếu tố góp phần làm huyết khối nặng thêm. Điều trị huyết khối trong trường hợp này có thể sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu và thuốc kháng đông.

Các thuốc điều trị chống huyết khối

Các thuốc điều trị chống huyết khối gồm có :

Các thuốc chống kết tập tiểu cầu sử dụng trong nhồi máu não

Aspirin: Aspirin (acetylsalicylic acid) có tác dụng chống kết tập tiểu cầu thông qua cơ chế ức chế men cyclooxygenase trong tiểu cầu, thuốc hấp thu nhanh ở dạ dày và ruột, thời gian bán hủy 40 phút. Với liều 100mg uống thuốc ức chế hoàn toàn tổng hợp TXA2 của tiểu cầu và có tác dụng ngay sau khi uống 30 phút, Thời gian máu chảy trở về bình thường sau 48 giờ nhờ các tiểu cầu mới phóng thích

Hình 1 Vai trò tiểu cầu trong sự thành lập huyết khối

Ức chế thụ thể ADP

Đây là nhóm thuốc ức chế sự kết tập tiểu cầu qua ức chế thụ thể ADP

Clopidogrel (Plavix): Thuốc sau khi hấp thu phải biến dưỡng thành dạng hoạt động ở gan. Do đó chỉ có tác dụng sau khi uống 3-5 ngày, thời gian tác dụng kéo dài 4-8 ngày.

Ticlopidine (Ticlid): Thuốc có cùng cơ chế tác dụng như clopidogrel nhưng hiện nay không được ưa chuộng vì một số tác dụng phụ như: Giảm bạch cầu nặng trong 1% trường hợp dùng thuốc so với 0.1% các trường hợp khi dùng clopidogrel; thường hồi phục khi ngưng thuốc. Biến chứng hiếm thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) 0.02%, xảy ra sau khi dùng 4-8 tuần, tuy hiếm nhưng rất nặng

Chống kết tập tiểu cầu – Đối vận GP IIb/IIIa

Đây là các thuốc chống hoạt tính men GPIIa va GPIIIb, hiện mới sử dụng trong thời gian gần đây và chưa thông dụng

Abciximab (c7E3 Fab, ReoPro)

Kháng thể đơn dòng của GP2b3a

Eptifibatide (peptide, Integrilin)

Tirofiban (nonpeptide, Aggrestat)

Hình 2 Cơ chế tác động của các thuốc chống kết tập tiểu cầu

Chỉ định của thuốc chống kết tập tiểu cầu trong nhồi máu não

Các thuốc chống kết tập tiểu cầu được chỉ định trong ba trường hợp

·        Phòng ngừa nguyên phát nhồi máu não

·        Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não

·        Điều trị nhồi máu não

Phòng ngừa nguyên phát nhồi máu não

Aspirine đã được nhiều nghiên cứu đánh giá phòng ngừa nguyên phát trên bệnh nhân chưa bị tai biến mạch máu não nhưng có yếu tố nguy cơ

US Physician Health Study and British Doctors' Trial thử nghiệm Aspirine với liều 50-325mg/ngày. Không cho thấy có kết quả trong việc hạ tỷ lệ nhồi máu não.

Hypertension Optimal Treatment (HOT): Thử nghiệm trên 9391 bệnh nhân có cao huyết áp uống 75mg aspirin/ngày so sánh với 9391 bệnh nhân dùng placebo cho kết quả thấy có hiệu quả làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim nhưng không làm giảm nguy cơ nhồi máu não và tăng nhẹ nguy cơ chảy máu.

Với các kết quả thử nghiệm này, hiện nay aspirine củng như các thuốc chống kết tập tiểu cầu không được khuyến cáo sử dụng phòng ngừa nguyên phát nhồi máu não, phương pháp phòng ngừa nguyên phát hiệu quả là điều trị các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được như cao huyết áp, tiểu đường, tăng lipides máu, béo phì, rượu, thuốc lá.

Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não

Có rất nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả của các thuốc chống kết tập tiểu cầu trong phòng ngừa thứ phát nhồi máu não

Aspirine

The Antiplatelet Trialists' Collaboration cho thấy aspirine có tác dụng làm giảm nguy cơ nhồi máu tái phát so với placebo, tuy nhiên có một số tác dụng phụ khi sử dụng

Tác dụng phụ chủ yếu là tiêu hóa
Xuất huyết tiêu hóa gặp trong 2.6% các trường hợp,các tác dụng phụ khác là đau thượng vị, loét dạ dày.

Liều hiệu quả của aspirine: Hiện nay chưa có một thống nhất hoàn toàn về liều lượng aspirine trong phòng ngừa thứ phát nhồi máu não nhưng theo khuyến cáo của Hiệp hội các bác sỉ lồng ngực Hoa Kỳ ( ACCP ) thì liều 50mg-325mg/ngày cho kết quả như nhau
(Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy.). Aspirine là thuốc rất rẻ tiền, chi phí điều trị phòng ngừa khoãng 3 USD/tháng

Ticlopidine

Nghiên cứu Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) so sánh tác dụng 500mg ticlopidine và 1300 aspirine trong trong phòng ngừa thứ phát nhồi máu não trong thời gian hơn 5 năm trên 3069 bệnh nhân
cho thấy Ticlopidine có hiệu quả phòng ngừa nhồi máu cao hơn aspirine trên cả hai phái.

Nghiên cứu Canadian-American Ticlopidine Study (CATS) cho kết quả Ticlopidine có hiệu quả cao hơn aspirine  nhưng có tác dụng phụ cần lưu ý là giảm bạch cầu 1% bệnh nhân và một số tác dụng phụ ít gặp như suy tủy, thrombotic thrombocytopenic purpura

Chi phí điều trị với Ticlopidine rất mắc : khoãng 80-120 USD/tháng

Clopidogrel
Nghiên cứu Clopidogrel versus aspirine in patients at risk of ischemic events trial (CAPRIE) thực hiện trên 19.185 bệnh nhân so sánh tác dụng của clopidogrel 75mg/ngày với aspirine 325mg/ngày

Kết quả Clopidogrel với liều 75mg/ngày có hiệu quả hơn aspirine trong phòng ngừa tái phát tai biến thiếu máu não, thuốc ít tác dụng phụ về dạ dày hơn aspirine tuy nhiên vẫn có các tác dụng phụ là làm giảm bạch cầu trong một số ít trường hợp

Chi phí điều trị với Clopidogrel là 90 USD/tháng

Phối hợp Aspirine 50mg và Dipyridamole 400mg ( Agrenox )

Nghiên cứu European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2) thực hiện trên 6.600 bệnh nhân cho thấy phối hợp này làm giảm nguy cơ nhồi máu tái phát 37% so với 22% khi dùng aspirine một mình và không làm tăng tỉ lệ biến chứng xuất huyết so với aspirine dùng một mình.

Chi phí điều trị  với phối hợp Aspirine và Dipyridamol là 80 USD/tháng

Phòng ngừa nhồi máu não trên bệnh tim gây thuyên tắc ( rung nhĩ )

Các bệnh tim gây rung nhĩ có thể gây thuyên tắc mạch máu não do các huyết khối từ buồng tim, các bệnh lý thuyên tắc này được phòng ngừa chủ yếu bắng các thuốc kháng đông để ngăn chận sự thành lập các huyết khối. tuy nhiên có thể dùng Aspirine và các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác trong các trường hợp có chống chỉ định với thuốc kháng đông.

Trong trường hợp này hiệu quả phòng ngừa của các thuốc chống kết tập tiểu cầu không cao bằng các thuốc khoáng đông nhưng an toàn vì ít tai biến xuất huyết hơn.

Phòng ngừa nhồi máu não trên bệnh nhân phẫu thuật bóc tách nội mạc động mạch cảnh.

Các thuốc chống kết tập tiểu cầu được khuyến cáo sử dụng ngay sau khi phẫu thuật bóc tách nội mạc động mạch cảnh trên bệnh nhân hẹp động mạch cảnh do xơ mỡ động mạch.

Liều khuyến cáo trong trường hợp này là là 81-325mg/ngày

Điều trị nhồi máu não

Theo hai nghiên cứu có cùng phương pháp là International Stroke Trial (IST) thực hiện tại Châu Âu và Chinese Acute Stroke Trial (CAST) thực hiện tại Trung Hoa với số lượng trên 40.000 bệnh nhân cho thấy Aspirine với liều 160-300mg dùng trong vòng 48 giờ sau khi xảy ra tai biến nhồi máu não , và thời gian dùng trong 2-4 tuần làm giảm tỷ lệ tử vong và tăng khả năng hồi phục, tuy tỷ lệ này thấp nhưng có ý nghĩa thống kê.

Một số vần đề khi dùng aspirine

Liều thấp nhất của aspirine

Điều trị nhồi máu não

Hiện nay vẫn chưa có thống nhất về liều điều trị thấp nhất của aspirine có hiệu quả

Theo hai nghiên cứu IST và CAST thì liều điều trị trong nhồi máu não là 160mg-300mg/ngày

Điều trị phòng ngừa thứ phát nhồi máu não
Nghiên cứu EPSP2 ( European Stroke Prevention Study ) sự dụng liều 50mg

Nghiên cứu Dutch TIA Study của Hòa Lan cho thấy Aspirine với liều 30mg cho hiệu quả điều trị phòng ngừa tương đương với liều 238mg

Nghiên cứu ACE ( Acetylsalicyclic Acid and Carotid Endarterectomy ) chứng minh Aspirine ở liều 80-325/ngày hiệu quả hơn liều 650-1300mg/ngày

Dựa vào các nghiên cứu trên chúng ta có thể dùng Aspirine với liều 50-325mg/ngày để điều trị phòng ngừa thứ phát nhồi máu não và liều 160mg trong điều trị tai biến nhồi máu não.

Vai trò của sự tổng hợp Thoboxane A2 và Prostacyclin E2

Aspirine ức chế COX1 gấp 50-100 lần COX2

TXA2 có tác dụng kết tập tiểu cầu và co mạch
 PGI2 có tác dụng kháng kết tập và dãn mạch

Khi dùng liều cao tác dụng kháng kết tập tiểu cầu của aspirine giảm có lẽ do ngăn chặn sự thành lập PGI2 qua ức chế COX2

Các tác dụng của aspirine không liên quan tới Throboxane A2
Một số dụng của aspirine không liên quan tới sự ức chế thành lập Thromboxane A2

Đây là các tác dụng phụ thuộc vào liều và thường phải dùng liều rất cao như :

Aspirine ngăn chận quá trình đông máu khi dùng liều rất cao vì có dụng kháng vitamin K

Ngăn chận sự tổng hợp thrombin

Hình 3 Tương quan giửa Prostacyclin PGE2 và Thromboxane A2

Các thuốc kháng đông

Các thuốc kháng đông ngăn chận sự hiện tượng đông máu và gồm 3 loại chính : Heparine, Heparine phân tử thấp và nhóm thuốc kháng vitamin K.

Heparine

Heparine có tác dụng kháng thrombine và Heparine phân tử lượng thấp có tác dụng chống yếu tố X hoạt hóa

Hiện Heparine phân tự lượng thấp được ưa chuộng trong điều trị hơn vì có thể dự đoán hiệu quả dựa vào liều sử dụng mà không cần theo dõi cận lâm sàng về đông máu, thời gian tác dụng của Heparine phân tử thấp kéo dài hơn và thuốc ít có các biến chứng thường gặp ở heparine

Enoxaparine Là Heparine phân tử thấp, Dùng với liều 1mg/kg/mổi 12 giờ tiêm dưới da

Chỉ định Heparine trong điều trị nhồi máu não

Heparine phân tử lượng thấp được chỉ định điều trị trong huyết khối tĩnh mạch não vô trùng , ngay cả trường hợp huyết khối tĩnh mạch gây nhồi máu có xuất huyết, tuy nhiên nếu có máu tụ thì không sử dụng.

Sau giai đoạn cấp sẽ dùng kháng đông uống trong 3-6 tháng.

Heparine phân tử thấp còn được chỉ định trong bóc tách nội mạc động mạch cảnh và động mạch cột sống tự phát hay sau chấn thương.

Hình 4  Sơ đồ sử dụng Aspirine

Các thuốc kháng đông đường uống

Warfarin

Cơ chế tác dụng kháng vitamin K và vì vậy ngăn chận thành lập các yếu tố đông máu lệ thuốc vitamin K như :
Prothrombin
Yếu tố VII, IX, X, Protein C, Protein S

Yếu tố VII thường giảm sau 24 giờ, yếu tố II giảm 50% sau 3 ngày

Tác dụng của Warfarin rất thay đổi tùy theo tuổi, phái, thức ăn, các thuốc đang sử dụng

Bệnh nhân điều trị với thuốc kháng vitamin K được theo dỏi bằng International Normalised Ratio (INR)

Chỉ định thuốc kháng đông uống

Các thuốc kháng đông uống được chỉ định trong phòng ngừa nhồi máu não do thuyên tắc từ tim trong các bệnh tim gây thuyên tắc

Rung nhĩ
Bệnh van tim
Đặt van tim nhân tạo

Các thuốc ly giải huyết khối

Đây là các thuốc làm phân hủy huyết khối đã được thành lập trong lòng mạch máu, các thuốc này đa số tác động qua cơ chế kích hoạt Plasmine và chính plasmine sẽ làm phân giải huyết khối.

Các thuốc ly giải huyết khối gồm : Streptokinase, Urokinase, scu-PA, rtPA

Chỉ định của rtPA

Được dùng từ 1997 trong nhồi máu não trong 3 giờ đầu với liều 0.9mg/kg ,tối đa 90mg , 10% chích trực tiếp tỉnh mạch, 90% còn lại truyền tỉnh mạch trong 60 phút.

Thuốc có chỉ định và chống chỉ định rất chặt chẻ tuy nhiên hiện nay chỉ có Hoa Kỳ là cho sử dụng, các quốc gia Châu Âu chưa cho phép sử dụng vì tỷ lệ lợi ích/nguy cơ thấp, chi phí điều trị lai rất cao

Tại Hoa Kỳ chỉ có 2% bệnh nhân tai biến được điều trị với rtPA

Kết luận

Aspirine dùng trong 48 giờ đầu có làm giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ thương tật trong nhồi máu não

Sự thuyên giảm này tuy ít nhưng có ý nghĩa thống kê

Aspirine, Ticlopidine, Clopidogrel, Aspirine/Dipyridamol đều có kết quả trong phòng ngừa thứ phát nhồi máu não.

Heparine, LMWH không hiệu quả trong điều trị nhồi máu não, nhưng hiệu quả trong huyết khối tĩnh mạch não.

Kháng đông uống và chống kết tập tiểu cầu có hiệu quả phòng ngừa nhồi máu do thuyên tắc trên bệnh nhân có bệnh van tim hay rung nhĩ.

Tài liệu tham khảo

1. K L Neuhaus. New antithrombotic and antiplatelet treatment. Heart, Sep 1999; 82: 8 – 11
2. GW Albers, JD Easton, RL Sacco, and P Teal. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. Chest, Nov 1998; 114: 683 - 698
3. Brott T., Bogousslavsky J. Drug Therapy: Treatment of Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med 2000; 343:710-722, Sep 7, 2000
4. Jack Hirsh, James E. Dalen, David R. Anderson, Leon Poller, Henry Bussey, Jack Ansell, and Daniel Deykin. Oral Anticoagulants: Mechanism of Action, Clinical Effectiveness, and Optimal Therapeutic Range. Chest 2001; 119: 8S-21S
5. Carlo Patrono, Barry Coller, James E. Dalen, Garret A. FitzGerald, Valentin Fuster, Michael Gent, Jack Hirsh, and Gerald Roth. Platelet-Active Drugs : The Relationships Among Dose, effectiveness, and Side Effects. Chest 2001; 119: 39S-63S