THAM KHẢO THẦN KINH HỌC

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ & TÍNH AN TOÀN CỦA ASPIRIN

TRONG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ CẤP

Nguyễn Huy Thắng ThS, BS khoa Nội Thần Kinh  BV Nhân Dân 115,

Lê Văn Thành GS, TS, BS nguyên chủ nhiệm bộ môn Thân Kinh học trường ĐHYD TpHCM, chủ nhiệm bộ môn Thần Kinh học Trung Tâm Đào Tạo và Bồi Dưỡng Cán Bộ Y tế TpHCM.

Bái đăng trong: tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh, tập 7, phụ bản của số 1, 2003: 56-62.

TÓM TẮT :

Aspirin từ lâu, đã chứng minh được tính hiệu quả trong việc phòng ngừa thiếu máu não cục boÄ ( TMNCB ) thứ phát. Gần đây, nhiều công trình nghiên cứu sử dụng Aspirin ngay trong giai đoạn cấp, đã thu được những kết quả tốt trong việc làm giảm tỷ lệ tử vong,  giảm nguy cơ  TMNCB tái phát sớm, và hạn chế mức độ tàn phế sau đột quỵ. Tuy vậy, vẫn còn nhiều tranh cãi về tính an toàn của việc điều trị sớm Aspirin trong giai đoạn cấp.

Phương pháp : Qua nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, so sánh điều trị nghiên cứu với điều trị quy chiếu. Aspirin được điều trị trong vòng 48 giờ đầu sau khi khởi bệnh. Nhóm điều trị được sử dụng Aspirin uống 325mg/ ngày trong 30 ngày. Kết quả ở 2 nhóm được đánh giá vào ngày thứ 14, 30 và 90 sau nhập viện.

Kết quả : Qua khảo sát 92 bệnh nhân ( 61 điều trị, 31 chứng ), Aspirin được sử dụng trong điều trị TMNCB cấp trong vòng 48 giờ đầu sau khởi phát các triệu chứng, mặc dù tạo được sự khác biệt có lợi, đã không cho thấy được hiệu qua rõ rệt trong việc làm giảm tỷ lệ tử vong, tỷ lệ TMNCB tái phát và tỷ lệ bệnh nhân mất khả năng tự chăm sóc sau 3 tháng ( p > 0,01 ) ở nhóm điều trị so với nhóm chứng.   

Kết luận: Cần thực hiện đề tài với số liệu lớn hơn, nhằm đánh giá chính xác hiệu quả và tính an toàn của Aspirin trong TMNCB cấp tính.

Valuating the benefits and safety of Aspirin  in patients with acute ischemic stroke

Summary

Backgound and purpose :  Many large randomized trials have shown benefits when starting daily Aspirin promptly in patients with suspected acute ischemic stroke . However, some uncertainty remains about effects of early Aspirin in patients with acute stroke.

Method :  To acess the balance of benefits and risks of Aspirin  in patients with  acute ischemic stroke . 92 patients with  acute ischemic stroke were divided to 2 groups : 61 cases (Aspirin 325mg per day) and 31 controls

Results : There was no significant reduction of 6,45% in recurrent ischemic stroke (0% aspirin versus 6,45% control, p > 0,01 ) and had no significant difference between 2 groups about hemorrhagic stroke or gastrointestinal haemorrhage.

Conclusions :  There was no clearly benefit of early Aspirin in patients with  acute ischemic stroke. Need to repeat this study with larger patients for having exactly conclusions  about benefits  and risks of early Aspirin  in patients with  acute ischemic stroke

ĐẶT  VẤN  ĐỀ :

Từ cuối thập niên 70, Aspirin đã chứng minh được tính hiệu quả trong việc phòng ngừa TMNCB thứ phát. Đến thập niên 80, việc sử dụng thành công thuốc chống kết tập tiểu cầu trong điều trị nhồi máu cơ tim cấp, đã mang lại cho Aspirin thêm một vai trò mới.

Sự phát triển các mô hình gây TMNCB trên động vật vào những năm 90 đã bổ sung những hiểu biết mới về cơ chế bệnh sinh và giải phẫu bệnh học của bệnh lý TMNCB. Trên cơ sở đó, nhiều phương pháp điều trị mới được đề xuất, như sử dụng các thuốc bảo vệ tế bào, thuốc kháng đông, và thuốc chống kết tập tiểu cầu ngay trong giai đoạn cấp của bệnh. Trong những năm gần đây nhiều công trình nghiên cứu được tiến hành tại nhiều nước nhằm kiểm chứng vai trò mới của Aspirin, và phần nào đã cho thấy lợi ích của việc sử dụng Aspirin trong bệnh lý TMNCB cấp tính.

Ở Việt nam, Aspirin đã được đưa vào phác đồ điều trị TMNCB cấp một cách rộng rãi tại các trung tâm thần kinh, tuy vậy, vẫn chưa có một nghiên cứu nào được thực hiện nhằm kiểm chứng lại những lợi ích cũng như ảnh hưởng của Aspirin trên bệnh lý này. 

PHƯƠNG PHÁP :

Đây là một nghiên cứu ngẫu nhiên, được thực hiện tại bệnh viện, so sánh điều trị nghiên cứu với một điều trị quy chiếu.

Các biến liên tục như : tuổi, huyết áp, điểm số Orgogozo, điểm số Barthel; được trình bày dưới dạng trung bình và độ lệch chuẩn. Thay đổi cuả một biến liên tục ở từng thời điểm được đánh giá bằng phương pháp phân tích phương sai lập lại (repeated measure). Đồng thời phân tích phương sai một yếu tố (ANOVA) được dùng để so sánh  sự khác biệt của các biến liên tục độc lập ở một thời điểm.

Các biến định tính  không liên tục như : giới, tiền căn, vị trí tổn thương trên phim CT scanner, biến chứng; được trình bày theo số lượng từng nhóm. Phép kiểm chi bình phương được dùng để khảo sát mối liên quan của các biến không liên tục.

CHỌN MẪU :

1.    Số bệnh nhân:

 Nghiên cứu nhận tổng số 92 bệnh nhân, chia làm hai nhóm: nhóm chứng (31 bệnh nhân) và nhóm điều trị (61 bệnh nhân). Trong nhóm điều trị, có 29 bệnh nhân được điều trị trong 24 giờ đầu và 32 bệnh nhân được điều trị trong vòng 24-48 giờ kể từ khi khởi phát bệnh. 

2.    Tiêu chuẩn chọn bệnh :

·      Thỏa mãn các tiêu chuẩn lâm sàng chẩn đoán TMNCB dựa trên tiêu chuẩn lâm sàng của Tổ Chức Y Tế Thế Giới, bằng chứng Nhồi máu não trên phim chụp vi tính cắt lớp não không cản quang hoặc không có bằng chứng chảy máu não trên phim đối với bệnh nhân được đưa vào trước 24 giờ, nhập viện trong vòng 48 giờ đầu sau khi khởi phát.

3.    Điều trị :

·      Các phương pháp điều trị cơ bản như: thông khí, nước điện giải, ổn định huyết áp, đường huyết, các thành phần lipit máu…

·      Aspirin dạng viên, hàm lượng 325mg, uống 1 viên mỗi ngày. 

·      Thời gian điều trị là 1 tháng (30 ngày).

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ KHẢO SÁT :

- Kết quả khảo sát được đánh giá vào ngày thứ nhất, ngày thứ 14, 30 và 90.

-Tình trạng thương tổn thần kinh được đánh giá theo thang điểm Orgogozo, chức năng họat động hàng ngày được đánh giá bằnh chỉ số Barthel.

KẾT QUẢ

Mẫu nghiên cứu bao gồm 92 bệnh nhân, điều trị tại bệnh viện Nhân Dân 115 và Chợ Rẫy trong thời gian từ tháng 10/2000 đến tháng 12/2001, có chẩn đoán TMNCB cấp phù hợp với các tiêu chuẩn chọn bệnh và tiêu chuẩn loại trừ đã nêu. Các bệnh nhân được chia nhóm một cách ngẫu nhiên : không điều trị bằng Aspirin, và điều trị Aspirin. Trong nhóm điều trị, chúng tôi có 2 lô : điều trị Aspirin trong vòng 24 giờ đầu, và điều trị Aspirin trong vòng 24-48 giờ đầu kể từ khi khởi phát bệnh.

Giữa các nhóm này không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thông kê về các đặc điểm cơ bản : giới, tuổi, tiền căn bệnh, trị số huyết áp trung bình, điểm số Orgogozo, điểm số Barthel, và vị trí tổn thương theo động mạch cấp máu. Do vậy những thay đổi về kết

quả ở 3 nhóm sẽ phản ánh kết quả điều trị ở các nhóm. 

Bảng so sánh kết quả điều trị cuả các nhóm ở từng thời điểm

Kết quả điều trị tại thời điểm ngày thứ 14 :

·      So sánh  tỷ lệ tử vong và biến chứng của 3 nhóm

·      So sánh mức độ cải thiện vận động

Kết quả điều trị tại thời điểm ngày thứ 30

·      So sánh  tỷ lệ tử vong và biến chứng của 3 nhóm

·      So sánh mức độ cải thiện vận động

Kết quả điều trị tại thời điểm ngày thứ 90 :

·      So sánh mức độ cải thiện vận động

Phân nhóm khả năng tự lực theo điểm số Barthel sau 3 tháng :

BÀN LUẬN

1. Tỷ lệ tử vong :

Trong cả 3 nhóm nghiên cứu, không có trường hợp nào tử vong (0%). Theo nghiên cứu IST, tỷ lệ tử vong trong 6 tháng ở nhóm điều trị Aspirin là 11,3%, so với nhóm chứng là 12,4%. Trong nghiên cứu CAST, tỷ lệ tử vong trong 4 tuần là 3,3% và 3,9%.

Theo Nguyễn Thi  Hùng, tỷ lệ tử vong sau 4 tháng đối với vị trí tổn thương động mạch não giữa nông và sâu (chiếm hầu hết trong nghiên cứu của chúng tôi) là 3/36, trong đó 1 trường hợp tử vong do nguyên nhân nội khoa, 2 trường hợp còn lại có thể tích ổ nhồi máu trung bình là 100,9cm3

Nguyên nhân dẩn đến sự khác biệt về tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu của chúng tôi có thể do mẫu nghiên cứu của chúng tôi chỉ bao gồm những bệnh nhân có mức độ đột quỵ nhẹ và vừa, tất cả đều nhập viện trong tình trạng tỉnh táo, thể tích ổ nhồi máu trung bình tương đối nhỏ, điểm Orgogozo trung bình khi nhập viện là 48,93. Mặt khác, những bệnh nhân có kèm theo các bệnh lý nặng trước đó đã bị loại ra trong tiêu chuẩn chọn bệnh của chúng tôi.  

2. Tỷ lệ TMNCB tái phát :

- Đặc điểm chung kết quả của 2 nhóm được điều trị bằng Aspirin là không có trường hợp TMNCB tái phát, chiếm tỷ lệ tỷ lệ 0%, so với nhóm chứng, tỷ lệ này là 2/31 = 6,45%.

- Số liệu Ngân hàng đột quỵ (Stroke Data Bank) cho thấy, tỷ lệ TMNCB tái phát trong 7 ngày đầu sau TMNCB là 1%. Còn trong nghiên cứu IST với 19.435 bệnh nhân TMNCB, tỷ lệ TMNCB tái phát trong 14 ngày đầu ở nhóm điều trị Aspirin là 2,8%, nhóm chứng là 3,9%.Với nghiên cứu CAST thì tỷ lệ này là 1,6% (nhóm điều trị), và 2,1% (nhóm chứng).

- Ở những bệnh nhân TMNCB do lấp mạch não có nguồn gốc từ tim, thì tỷ lệ TMNCB tái phát cao hơn rất nhiều lần. Một nghiên cứu tại trường Đại học Colombia cho thấy : tỷ lệ TMNCB tái phát trong 90 ngày đầu sau lần đầu là 7,4%, riêng ở những bệnh nhân rung nhĩ tỷ lệ TMNCB tái phát trong 30 ngày đầu là 16,7% so với nhóm chứng 1,7%. Mặt khác TMNCB tái phát đã nâng tỷ lệ tử vong lên đến 31,8%, so với nhóm chứng là 2,9%.

- Kết quả nghiên cứu của chúng tôi :

+ Có sự khác biệt về tỷ lệ TMNCB tái phát giữa nhóm điều trị và nhóm chứng

+ Không có sự khác biệt về tỷ lệ TMNCB tái phát giữa 2 nhóm điều trị Aspirin sớm và muộn.

Điều này phần nào, đã chứng tỏ được hiệu quả của Aspirin trong điều trị phòng ngừa thứ phát TMNCB.

3.Tỷ lệ biến chứng :

3.1 Xuất huyết não :

₊ Trong nghiên cứu của chúng tôi, xuất huyết não ở nhóm điều trị chiếm tỷ lệ 1/ 61 = 1,6%, nhóm chứng là 1/31 = 3,2%.

₊ Xét giữa 2 nhóm điều trị, xuất huyết não ở nhóm điều trị  sớm chiếm tỷ lệ 1/29 = 3,4%, so với nhóm điều trị muộn là 0%

So sánh với các nghiên cứu khác :

- Nghiên cứu CAST, tỷ lệ xuất huyết não ở nhóm điều trị Aspirin là 1%,  so với nhóm chứng là 0,8%.

- Nghiên cứu IST, tỷ lệ xuất huyết não ở nhóm điều trị Aspirin là 0,9%, nhóm chứng là 0,8%.

- Theo Nguyễn Thi Hùng thì tỷ lệ nhồi máu não xuất huyết là 4,5%.

Sự khác biệt này có thể là do khác nhau về cỡ mẫu nghiên cứu.

    Về cơ chế gây xuất huyết não do các thuốc chống huyết khối chưa đươc làm rõ, một giả thuyết được đưa ra là do tác dụng làm tổn thương các mạch máu và ức chế quá trình làm lành các tổn thương ở mạch máu (30). Theo Wong & cộng sự, qua khảo sát 1251 trường hợp xuất huyết não có và không dùng Aspirin, đã thấy rằng : xuất huyết não có liên quan đến Aspirin thường chiếm tỷ lệ cao vị trí ở các thùy não ( 32,8% so với nhóm chứng 10,3% ). Trong nghiên cứu này, do số lượng mẫu nhỏ, nên chúng tôi không có điều kiện để kiểm chứng ý kiến này.Tuy nhiên, trong 1 nghiên cứu tại Uùc (1999), A. Thrift và cộng sự đã kết luận rằng : Không có sự gia tăng nguy cơ xuất huyết não ở những bệnh nhân sử dụng Aspirin liều thấp hoặc các thuốc kháng viêm không steroid khác. Điều này cũng được thấy trong nghiên cứu của chúng tôi.

3.2 Xuất huyết tiêu hoá :

Trong 2 nhóm được điều trị bằng Aspirin, đều có 1 trường hợp xuất huyết tiêu hoá nhẹ, chiếm tỷ lệ chung 2/61 = 3,2%, so với 0% ở nhóm chứng.

Một số kết quả nghiên cứu khác :

- Theo Nguyễn Kim Anh, tỷ lệ xuất huyết tiêu hoá trên bệnh nhân nhồi máu não tại bệnh viện Chợ Rẫy trong năm 1996 là 2,34%, tại bệnh viện Trưng Vương là 3,12% (8).

- Kay và cộng sự ghi nhận tỷ lệ xuất huyết tiêu hoá ở 105 bệnh nhân TMNCB là 0,95%.

Theo Patrono, có sự thay đổi theo tỷ lệ thuận giữa tỷ lệ xuất huyết tiêu hoá và liều sử dụng Aspirin, đặc biệt là ở những bệnh nhân trên 60 tuổi. Cùng ý kiến trên, Derry và Loke thấy rằng: tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa với liều 325mg/ngày trong thời gian 60 tháng là 0,3%, với liều 1g/ngày trong 36 tháng là 0,6%, và 0,9% với liều 2,5g trong 2 tháng.Không thống nhất với ý kiến trên, nghiên cứu tại Hà Lan (The Dutch trial) lại cho rằng không có sự khác biệt về tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa ở 2 liều 30mg/ngày và 283mg/ngày.

3.3 Mức độ cải thiện vận động :

3.3.1          Giữa nhóm điều trị Aspirin và nhóm chứng :

- Không có sự thay đổi có ý nghĩa về điểm số Orgogozo và Barthel giữa 2 nhóm vào các thời điểm 14 ngày, 30 ngày và 90 ngày.

- Ghi nhận có sự khác biệt về tỷ lệ số bệnh nhân hồi phục vận động hoàn toàn (Barthel 100 điểm) giữa nhóm điều trị Aspirin và nhóm chứng (18,03% và 16,12%)

- Ghi nhận có sự khác biệt về tỷ lệ số bệnh nhân hồi phục vận động tốt (Barthel 85-100 điểm) giữa nhóm điều trị Aspirin và nhóm chứng (24,59% và 22,60%)

- Số trường hợp bệnh nhân phụ thuộc (điểm số Barthel< 60) chiếm tỷ lệ cao hơn ở nhóm chứng không điều trị Aspirin so với nhóm điều trị (35,48% và 34,43%).

Những khác biệt này không có ý nghĩa thông kê (p>0,01). Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu IST và CAST. Trong 2 nghiên cứu này, các tác giả cũng ghi nhận được những kết quả tương tự, mặc dù sự khác biệt đó không có ý nghĩa trong thống kê.

Giải thích tại sao Aspirin có thể làm thay đổi được khả năng cải thiện vận động ở bệnh nhân TMNCB, theo chúng tôi có những nguyên nhân sau :

- Aspirin có tác dụng chống lại sự kết dính của các tiểu cầu, do vậy có thể làm giới hạn bớt phần nào kích thước ổ nhồi máu(29). Trong những nghiên cứu gần đây, đã cho thấy Aspirin có tác dụng làm ly giải cục máu đông qua trung gian plasminogen môtrên thực nghiệm mô hình gây tắc mạch não ở thỏ, mặc dù cơ chế chính xác chưa được làm rõ (22)

- Aspirin làm giảm tỷ lệ TMNCB tái phát. Theo Moroney và cộng sự, tỷ lệ TMNCB tái phát trong 90 ngày đầu sau đột quỵ là 7,4%.

- Aspirin làm giảm từ 20-25% tỷ lệ chung các biến cố về mạch máu khác như : nhồi máu cơ tim, cơn đau thắt ngực không ổn định, thuyên tắc mạch phổi  và các mạch máu khác. Trong nghiên cứu The US Physician’Health Study cho thấy khi sử dụng Aspirin liều 325mg cách ngày, làm giảm 44% nguy cơ nhồi máu cơ tim lần đầu. Nghiên cứu PEP Trial, aspirin làm giảm 36% nguy cơ thuyên tắc tĩnh mạch sâu và thuyên tắc mạch máu phổi. 

    Theo Dobkin, các yếu tố trên có ảnh hưởng tiên lượng đến tỷ lệ tử vong và khả năng cải thiện vận động của bệnh nhân TMNCB. 

3.3.2          Giữa nhóm điều trị Aspirin trong 24 giờ đầu và nhóm điều trị Aspirin từ 24-48 giờ :

- Không có sự thay đổi có ý nghĩa về điểm số Orgogozo và Barthel giữa 2 nhóm có điều trị Aspirin sớm và muộn vào từng thời điểm 14 ngày, 30 ngày và 90 ngày.

- Không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ bệnh nhân tự lực và phụ thuộc.

Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Chen và cộng sự, khi nhận xét rằng không có sự khác biệt về kết quả giữa 2 nhóm điều trị Aspirin trong 24 giờ đầu và 24-48 giờø.

Giải thích kết quả này, chúng tôi cho rằng có những nguyên nhân sau :

- Mục tiêu quan trọng nhất trong điều trị TMNCB chính là can thiệp, trợ giúp mô não đang trong tình trạng thiếu máu và ngưng hoạt động ở vùng tranh tối, tranh sáng được phục hồi càng nhiều càng tốt. Do vậy, cửa sổ điều trị chuyên biệt tối đa chỉ nằm trong khoảng từ 3-6 giờ đầu sau đột quỵ. Thời gian bắt đầu tiến hành điều trị trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là khoảng 16 giờ ( đối với nhóm điều trị sớm ), cho nên sự khác biệt giữa 2 nhóm không nhiều.

- Tỷ lệ các biến cố về mạch máu trong vòng 24 giờ đầu là rất thấp (1%), số liệu nghiên cứu của chúng tôi nhỏ, do vậy rất khó để thấy được sự khác biệt.

Trong nghiên cứu IST và CAST, mặc dù chưa chứng minh được sự lợi ích rõ rệt nhưng các tác giả vẫn đề nghị không nên trì hoãn việc điều trị sớm Aspirin ở những bệnh nhân TMNCB, một khi đã lọai trừ xuất huyết não bằng hình ảnh học.

KẾT LUẬN

+ Aspirin được sử dụng trong điều trị TMNCB cấp trong vòng 48 giờ đầu sau khởi phát các triệu chứng, mặc dù tạo được sự khác biệt có lợi, đã không cho thấy được hiệu qua rõ rệt trong việc làm giảm tỷ lệ tử vong, tỷ lệ TMNCB tái phát và tỷ lệ bệnh nhân mất khả năng tự chăm sóc sau 3 tháng. Bên cạnh đó, một số tác dụng phụ của Aspirin được ghi nhận với tần suất thấp, và sẽ càng an tòan hơn nếu chúng ta sử dụng thuốc ở liều thấp . Do vậy, tác dụng phụ của Aspirin ít gây ảnh hưởng đến tiên lượng chung của bệnh.

+ Mặc dù chưa thấy được lợi ích cụ thể giữa 2 nhóm điều trị sớm trong 24 giờ đầu và 24-48 giờ, chúng tôi vẫn ủng hộ việc điều trị sớm Aspirin một khi bệnh nhân đã được chẩn đoán TMNCB trên lâm sàng, và loại trừ Xuất huyết não bằng hình ảnh học.

Với số liệu khiêm tốn, đây chỉ là nghiên cứu bước đầu trong việc kiểm chứng về hiệu quả và tính an toàn của Aspirin trong bệnh lý TMNCB. Qua những kết quả thu được, Chúng tôi hy vọng rằng trong thời gian tới sẽ có thêm điều kiện để mở rộng đề tài này với  quy mô lớn hơn và được thực hiện tại nhiều trung tâm  thần kinh, nhằm đánh giá chính xác hiệu quả và tính an toàn của Aspirin trong điều trị bệnh lý thiếu máu não cục bộ cấp.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

KHỐI TIẾNG VIỆT

1.    Nguyễn Văn Đăng. Tai biến thiếu máu não cục bộ. Trong Tai biến mạch máu não. Nhà xuất bản Y học 1996 : 83 - 101.

2.    Lê Văn Thành và Cộng sự. Nghiên cứu sơ bộ về dịch tể học bệnh tai biến mạch máu não tại ba tỉnh thành phía nam : TP. Hồ Chí Minh, Tiền Giang và Kiên Giang. Công trình nghiên cứu khoa học 1994 –1995. Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh.

3.      Lê Văn Thành và Cộng sự. Nhồi máu não : Lâm sàng và điều trị 883 ca tại khoa thần kinh Bệnh viện Chợ Rẫy từ 1990-1997. Hội thảo Y Dược Pháp-Việt lần thứ ba.

4.     Nguyễn Thi Hùng. Một số nhận xét về đặc điểm hình thái học và tiên lượng của nhồi máu não qua kỹ thuật chụp cắt lớp vi tính

KHỐI TIẾNG ANH

5.     Adams RD, Victor M, Ropper AH. Cerebrovascular Disease. In Principles Of  Neurology. Mcgraw – Hill. 5ed. 1993 : 669 – 676.

6.    Babette B. Weksler. Platelet Function And Antiplatelet Agent. In Stroke : Pathophysiology, Diagnosis, And Management. Churchill Livingstone. 3ed. 1998 : 1041 – 1051.

7.     Easton DJ, Hauser SL, Martin JB. Cerebrovascular Disease. In Harrison ‘S Principles Of Internal Medicine. Mcgraw – Hill. 14ed. 1998 : 2325 – 2347.