THAM KHẢO THẦN KINH HỌC

Mở rộng sử dụng Toxin Botulinum Toxin Type A

Daniel Truong, MD

Đối với các bác sĩ thần kinh, Toxin Botulinum type A là một trị liệu được biết đến nhiều nhất cho các chứng bệnh về thần kinh cơ như là loạn trương lực (dystonias) và co cứng cơ (spasticity), và gần đây đã được công bố trong xóa các nếp nhăn ở mặt. Đặc tính ức chế phóng thích acetylcholine tại tiếp hợp thần kinh cơ làm cho toxin botulinum type A hữu dụng trong các chứng bệnh khác nhau này (Simpson, 1981). Sau khi tiêm tại chỗ vào các cơ, protein của toxin botulinum type A gắn kết vào các thụ thể đặc hiệu trên tấm tận cùng cholinergic và xâm nhập vào các neuron nơi đó nó tách protein cần thiết để phóng thích túi chất dẫn truyền thần kinh ra (Simpson, 1981; Rossetto và cs, 2001).

Toxin Botulinum type A là 1 trong số 7 type huyết thanh của neurotoxin botulinum được biết đến theo hệ thống chữ cái là type A  đến G. Trong số các type huyết thanh này chỉ có type A và B hiện nay đang có mặt trên thị trường dưới dạng các thuốc bào chế. Type C và F cũng được dùng ở người nhưng căn bản chỉ trên thực nghiệm (Eleopra và cs, 1997; Greene, Fahn, 1996). Thuốc bào chế thương mại đầu tiên của neurotoxin botulinum được sử dụng trong lâm sàng chủ yếu là type huyết thanh A (BOTOX®), và sản phẩm này tiếp tục được dùng ở nhiều nước trên thế giới. Sau đó một thuốc bào chế khác dựa trên type huyết thanh A (DYSPORT®) được đưa vào nhiều nước và có thể có mặt trong thị trường Hoa Kỳ trong vòng vài năm tới. Vào năm 2000, một sản phẩm dựa trên type huyết thanh B (MYOBLOC®/NEUROBLOC®) đã có mặt trên thị trường. Mặc dù tât cả các thuốc này đều ức chế phóng thích acetylcholine, nhưng chúng tác dụng ở những liều lượng khác nhau (Dressler, Benecke, 2003; Odergren và cs, 1998). Do đó, về mặt lâm sàng tất cả các sản phẩm này được dùng ở các liều lượng đơn vị khác nhau có thể khác biệt đến nhiều đơn vị xếp loại.   

Mặc dù toxin botulinum type A và B tiếp tục tìm thấy những sử dụng mới trong chứng bệnh thần kinh cơ ảnh hưởng đến hệ thống thần kinh của cơ thể, người ta cũng nhận thấy các tác dụng của những thuốc này không bị giới hạn trong các neuron cholinergic ở tiếp hợp thần kinh cơ  (Bushara, 1997). Các thụ thể đối với toxin botulinum types A và B cũng được tìm thấy ở các tận cùng thần kinh tự trị, nơi chúng ức chế phóng thích acetylcholine tại các tuyến và cơ trơn. Từ quan sát này đã dẫn đến các nghiên cứu neurotoxin botulinum trong những chứng bệnh khác nhau liên quan đến sự phân bố thần kinh tự trị. Phần còn lại của bài viết này đề cập đến sử dụng nổi bật của neurotoxin botulinum trong lãnh vực này và các chứng bệnh chọn lọc khác có thể hữu ích cho các bác sĩ thần kinh.

Chứng tăng tiết nước bọt (Sialorrhea)

Chứng chảy nước bọt quá nhiều, xảy ra trong nhiều chứng bệnh về thần kinh, có thể ảnh hưởng rất nhiều đến các hoạt động xã hội và hình ảnh của bản thân của bệnh nhân. Trong vài năm qua, toxin botulinum type A đã được nghiên cứu trong điều trị chứng tăng tiết nước bọt kết hợp với bệnh Parkinson, bại não, carcinoma đầu và cổ, bệnh thoái hóa thần kinh, đột quỵ và bệnh xơ cứng bên (amyotrophic lateral sclerosis) (Cheng, Newall, 2003; Mancini và cs, 2003; Ellies và cs, 2002; 2003; Suskind, Tilton, 2002; Bothwell và cs, 2002; Friedman, Potulska, 2001; Jongerius và cs, 2001; Porta và cs, 2001; Pal và cs, 2000). Các nghiên cứu cỡ nhỏ trên 20 bệnh nhân hay ít hơn đã cho thấy tác dụng ích lợi của toxin botulinum type A trên chứng tăng tiết nước bọt, được xác định qua đánh giá của bệnh nhân trên thang điểm về mức độ trầm trọng, đo lường khách quan dòng nước bọt qua phép đo nước bọt (sialometry), và trọng lượng của ổ răng (dental rolls). Một báo cáo trên 9 bệnh nhân bị Parkinson được điều trị bằng toxin botulinum type B cũng gợi ý rằng type huyết thanh này có thể có hiệu quả làm giảm chứng tăng tiết nước bọt thái quá (Racette và cs, 2003).

Hầu hết các nghiên cứu này không báo cáo một tác dụng phụ có ý nghĩa nào đối với tiêm toxin botulinum trong điều trị chứng tăng tiết nước bọt, và thực sự, không có tác dụng phụ nào được ghi nhận trong nhiều báo cáo (Pal và cs, 2000; Friedman, Potulska, 2001; Suskind, Tilton, 2002; Mancini và cs, 2003; Ellies và cs, 2002; 2003; Cheng, Newall, 2003; Racette và cs, 2003). Tuy nhiên, toxin botulinum type A có đi kèm với trật khớp hàm tái phát trên một bệnh nhân bị bệnh xơ cứng bên (Tan và cs, 2001). Một trường hợp báo cáo khác gợi ý rằng các tác dụng phụ không thể chấp nhận được có thể xảy ra khi tiêm toxin xuyên ống tuyến trên bệnh nhân bệnh xơ cứng bên (Winterholler và cs, 2001). Hầu hết các nghiên cứu khác dùng siêu âm hướng dẫn để tiêm vào trong tuyến mang tai và/hoặc các tuyến dưới hàm (Cheng, Newall, 2003; Mancini và cs, 2003; Ellies và cs, 2003).  

Các kết quả của các nghiên cứu này có thể ích lợi cho điều trị chứng tăng tiết nước bọt với nguy cơ tác dụng phụ thấp hơn. Trong trường hợp bệnh xơ cứng bên mà việc điều trị nên thật cẩn thận thì có thể là ngoại lệ. Các kết quả của một nghiên cứu đơn lẻ, nhỏ, so sánh với placebo (Mancini và cs, 2003) đã hổ trợ các các kết quả tích cực của các nghiên cứu mở; các nghiên cứu xa hơn có kiểm soát sẽ bổ sung vào y văn một cách có ý nghĩa.    

Chứng Tăng Tiết Mồ Hôi Khu Trú Nguyên Phát (Primary Focal Hyperhidrosis)

Toxin Botulinum toxin type A cũng đã được nghiên cứu trong các chứng bệnh khác liên quan đến hệ thần kinh tự trị —nghiên cứu thường nhất là tăng tiết mồ hôi khu trú. Đa số các nghiên cứu trên tăng tiết mồ hôi đã được công bố trên những tờ báo về da học, và có thể chỉ định này không được nhận biết rộng rãi trong cộng đồng chuyên về thần kinh học. Hơn nữa các bệnh nhân bị chứng tăng tiết mồ hôi có thể đến các bác sĩ đa khoa của họ hay bác sĩ về da thay vì đến bác sĩ về thần kinh để điều trị. Tuy nhiên, trong những y văn ít ỏi hiện có về nguyên nhân học của tăng tiết mồ hôi khu trú nguyên phát gợi ý có thể do nguồn gốc về thần kinh (Lin, Fang, 1999). 

Đối với bệnh nhân bị chứng tăng tiết mồ hôi nhẹ, các chất thoa tại chỗ chống tiết mồ hôi có chứa aluminum chloride hexahydrate có thể có hiệu quả (Atkins, Butler, 2002). Điện chuyển ion (Iontophoresis), hay đưa một chất được ion hóa qua da bằng cách dùng dòng điện một chiều, có thể hiệu quả cho một số trường hợp tăng tiết mồ hôi lòng bàn chân và bàn tay , nhưng lại ít hữu dụng ở vùng nách. Trên các bệnh nhân bị chứng tăng tiết mồ hôi khu trú nặng hơn thì tiêm toxin  botulinum có thể là một lựa chọn điều trị. 

Ích lợi của toxin botulinum type A trên chất lượng sống của bệnh nhân và điểm mục tiêu tiết mồ hôi trong chứng tăng tiết mồ hôi nguyên phát ở nách đã được dẫn chứng trên những nghiên cứu ngẫu nhiên, có kiểm soát, quy mô rộng (Naumann và cs, 2001; 2002). Những nghiên cứu này liên quan đến các bệnh nhân bị chứng tăng tiết mồ hôi từ vừa đến nặng. Các kết quả cho thấy có đến 94% bệnh nhân trong nhóm toxin botulinum type A đã đáp ứng với điều trị, ngược lại tới 36% bệnh nhân trong nhóm placebo (Naumann và cs, 2001). Tác dụng phụ duy nhất khác biệt giữa nhóm toxin botulinum type A và nhóm placebo là nhiễm trùng, mà tần suất cao hơn trong nhóm placebo (Naumann và cs, 2001). Trong nghiên cứu này và các nghiên cứu khác, toxin botulinum type A được sử dụng tiêm trong da. Các nghiên cứu mở và có so sánh phụ thêm cũng đã báo cáo các ích lợi của toxin botulinum type A trong điều trị chứng đổ mồ hôi nách, lòng bàn tay và “đổ mồ hôi vị giác” (gustatory sweating) (xem   trong Glogau, 2002; Thant, Tan, 2003).

Mặc dù nhiều nghiên cứu đã báo cáo về ích lợi của toxin botulinum type B trong điều trị chứng tăng tiết mồ hôi, các tác dụng phụ toàn thân như điều tiết thị giác khó khăn và khô miệng đã được ghi nhận (Dressler, Benecke, 2003; Baumann, Halem, 2003).

Về tổng quát, hiệu quả và tính an toàn của toxin botulinum type A có thể nói là đã chứng minh trong điều trị chứng tăng tiết mồ hôi khu trú nguyên phát dựa trên các nghiên cứu mở, có kiểm soát đã được công bố, cũng như đã có sự cho phép đăng ký ít nhất một trong số các sản phẩm type A cho chỉ định này tại Canada, Australia, Vương Quốc Anh, và tại một số các quốc gia khác.  

Các chứng đau bệnh lý (Conditions of Pathological Pain)

Sử dụng toxin botulinum type A cũng ngày càng được báo cáo nhiều trên nhiều chứng đau bệnh lý, bao gồm migraine và các chứng nhức đầu khác (Silbstein và cs, 2000; Freund, Schwartz, 2002) và đau cơ xương, kể cả đau cơ mặt (Lang, 2003). Các chứng bệnh này đai diện cho một nhóm gồm nhiều loại khác nhau và các kết quả với toxin botulinum type A chưa xác thực một cách rộng rãi (ví dụ, Schmitt và cs, 2001). Tuy nhiên, có nhiều nghiên cứu, bao gồm một số nghiên cứu có so sánh (Silberstein và cs, 2000; Foster và cs, 2001), đã báo cáo ích lợi của điều trị này trên đau. Các tác dụng đã biết rõ của neurotoxin botulinum trên loạn trương lực cổ (cervical dystonia) khi mà các type huyết thanh A và B làm giảm đau vai và cổ một cách có ý nghĩa (Tsui và cs, 1986; Brashear và cs, 1999) cũng hỗ trợ các tác dụng của nó trên đau. 

Đau cơ xương (Musculoskeletal Pain)

Ví dụ về một nghiên cứu tác dụng của toxin botulinum type A trên đau là một báo cáo về 31 bệnh nhân liên tục bị đau thắt lưng mạn tính được chọn ngẫu nhiên điều trị tích cực hay với placebo (Foster và cs, 2001). Đau được đo lường qua thang điểm nhìn (visual analog scale) và sự tàn tật được đánh giá bằng cách sử dụng Bảng Câu Hỏi về Đau Thắt Lưng Oswestry  (Oswestry Low Back Pain Questionnaire : OLBPQ). Các kết quả cho thấy 73% bệnh nhân điều trị với toxin botulinum type A đã báo cáo chứng đau được cải thiện hơn 50%, ngược lại với    25% trong nhóm placebo sau khi tiêm 3 tuần lễ. Các cải thiện trên OLBPQ được quan sát trên  67% bệnh nhân điều trị với toxin botulinum type A ngược lại với 19% bệnh nhân điều trị với   placebo. Cả hai hiệu quả này đều có ý nghĩa về thống kê. Bệnh nhân trong nghiên cứu này không có báo cáo gì về các tác dụng phụ.  .

Trong điều trị đau cơ xương, toxin botulinum type A được sử dụng một cách đặc trưng như là một phần của chương trinh trị liệu đa phương thức (Lang, 2003). Người ta cũng đề nghị  là điều trị neurotoxin botulinum có thể cải thiện đau do làm giảm trương lực và giảm hoạt động quá mức của cơ , có thể sẽ ích lợi hơn cho điều trị của bác sĩ nhằm làm hồi phục chiều dài bình thường của cơ và sự cân bằng về sinh học cơ học (Lang, 2003). Đưa ra khái niệm vai trò của neurotoxin botulinum trong đau cơ xương, các nghiên cứu tính đến một phác đồ điều trị đa phương thức có lẽ thích hợp hơn để tìm ra các kết quả chắc chắn với điều trị toxin botulinum. Vì vậy, một trong các thử thách cho nghiên cứu trong tương lai là thiết kế các nghiên cứu thử nghiệm điều này và các các giả thuyết khác để xác định các bệnh nhân và chứng bệnh thích hợp mà toxin botulinum giúp loại bỏ cơn đau.  

 Các chứng nhức đầu (Headache Disorders)

Các chứng nhức đầu nguyên phát cũng đại diện cho một nhóm bệnh không đồng nhất, và chưa rõ là những bệnh nhân nào có được lợi ích tối đa từ neurotoxin botulinum. Các kỹ thuật tiêm cũng thay đổi qua các nghiên cứu, với một số bác sĩ nghiên cứu tiêm vào các cơ vùng mặt được xác định trước bất kể kiểu nhức đầu ( điều trị ở điểm cố định) và các bác sĩ khác tiêm tại các vị trí đau (điều trị “theo chỗ dau” : “follow-the-pain” approach).

Một nghiên cứu hồi cứu gần đây thử nghiệm các tác dụng của toxin botulinum type A trên nhiều loại nhức đầu khác nhau (Blumenfeld, 2003). Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân được tiêm cả ở các vị trí cố định và các vị trí đau và các kết quả đo lường là số lượng ngày nhức đầu mỗi tháng, cường độ nhức đầu (điểm số từ 0 đến 3) hay cả hai. Trong số 271 bệnh nhân trong chuỗi nghiên cứu này, có 29 bệnh nhân bị migraine từng cơn, 17 bệnh nhân bị nhức đầu kiểu căng thẳng từng cơn, 71 bệnh nhân bị nhức đầu loại hỗn hợp, và 154 bị nhức đầu mạn tính xảy ra hàng ngày. Điều trị bằng Toxin Botulinum type A làm giảm có ý nghĩa số ngày nhức đầu trong mỗi tháng xấp xỉ từ 19 xuống còn 8. Tiêm Toxin Botulinum type A cũng làm giảm cường độ nhức đầu từ trung bình là 2,4 điểm đến 1,8 điểm. Cả hai khác biệt này đều có ý nghĩa thống kê. Trong số 263 bệnh nhân nghiên cứu, có 225 bệnh nhân (85.6%) được báo cáo có sự cải thiện về tần suất và cường độ nhức đầu. Hiệu quả của tiêm thuốc không liên quan đến lý do điều trị hay kỹ thuật tiêm, hay sự đa dạng của các biến số khác. Các kết quả này gợi ý cho thấy điều trị bằng neurotoxin botulinum có thể có hiệu quả rất tốt cho điều trị các loại nhức đầu khác nhau và dễ dàng trong quy trình tiêm chích. Tuy nhiên lý do mà một số bệnh nhân không đáp ứng điều trị và một số nghiên cứu thất bại trong việc phát hiện những ích lợi của tiêm toxin botulinum (ví dụ, Schmitt và cs, 2001) vẫn chưa được biết. Hiệu quả nhiều của placebo được nêu lên trong nhiều nghiên cứu cho thấy các biến số về tâm lý có thể giữ một vai trò.  

Kết luận

Các chứng bệnh được bàn cãi ở đây mà các trị liệu bằng neurotoxin botulinum cho các chứng bệnh này đang nổi bật chỉ đại diện cho một phần của các áp dụng điều trị mới mẽ đã được báo cáo trong y văn. Toxin Botulinum type A đã cho thấy cải thiện chứng tăng tiết nước bọt, chứng tăng tiết mồ hôi và đau với chỉ vài tác dụng phụ. Mặc dù toxin botulinum type B được nghiên cứu ít hơn do nó mới được đưa vào sử dụng trong lâm sàng gần đây hơn, nhưng dường như nó cũng hứa hẹn cho nhiều chứng bệnh này. Cuối cùng, các hợp chất này hữu dụng vì chúng ức chế phóng thích acetylcholine sau khi tiêm tại chỗ, một đặc tính có thể được tận dụng trong điều trị nhiều chứng bệnh khu trú khác nhau trong đó việc giảm trương lực cholinergic là điều mong muốn. Đặc tính cơ bản này đặt ra giai đoạn cho các sử dụng mới thêm nữa trong tương lai.