THAM KHẢO THẦN KINH HỌC

VAI TRÒ CỦA TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT TRONG ĐỘT QUỊ CẤP TÍNH.

Nadya Kagansky, MD; Shmuel Lewy, MD; Hilla Knobler, MD. The role of Hyperglycemia in acute stroke. Arch neurol/Vol58, Aug 2000, P1209-1211.

Người dịch: BS Bạch Thanh Thủy.

Đặt vấn đề:  Đột quị thiếu máu não là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tử vong vàø tàn tật  lâu dài, và tăng đường huyết được tin là làm trầm trọng thêm thiếu máu não.

Mục đích: Xem xét lại các nghiên cứu trên người và động vật với mối liên quan giữa tăng đường huyết và thiếu máu não mà điều này làm sáng tỏ một vài cơ chế về vai trò có hại của tăng đường huyết. Thảo luận về vấn đề kiểm soát đường huyết hiện tại và trong tương lai.

Phương pháp: Nguồn dữ liệu được lấy trên máy vi tính, ... các bài báo từ năm 1976-2000 đã được tìm kiếm đối với các nghiên cứu ở người, các nghiên cứu đã đánh giá mối liên quan giữa đột quị và tăng đường huyết và các nghiên cứu tập trung vào các mô hình nghiên cứu trên động vật có tăng đường huyết bị thiếu máu não cục bộ hoặc lan tỏa thực nghiệm.

Kết quả: Phần lớn các nghiên cứu ở người đã chỉ ra rằng trong đột quị cấp, việc tăng đường huyết lúc nhập viện ở những bệnh nhân có hoặc không có tiểu đường thì có liên quan với dự hậu lâm sàng tồi tệ hơn những bệnh nhân không có tăng đường huyết. Mối liên quan này phù hợp hơn ở dạng đột quị không phải lỗ khuyết. Các nghiên cứu trên động vật ủng hộ kết luận này bằng việc chỉ ra cả hai dạng sau thiếu máu cục bộ và lan tỏa mà tăng đường huyết làm trầm trọng hơn quá trình tổn thương tiếp theo: nhiễm axit nội bào, tích lũy glutamate ngoại bào, tạo phù não, phá vỡ hàng rào máu- não, có xu hướng biến đổi thành dạng xuất huyết. Điều trị các động vật tăng đường huyết bằng insulin đã cho thấy có tác dụng có lợi trong thiếu máu não cục bộ hoặc lan tỏa, điều này có thể được thông qua tác dụng làm hạ glucoza hoặc cơ chế bảo vệ thần kinh trực tiếp.

Kết luận: Phần lớn các nghiên cứu này chỉ  ra vai trò có hại của tăng đường huyết sớm, đặc biệt ở những bệnh nhân thiếu máu não cục bộ hoặc toàn thể không phải dạng lỗ khuyết. Cần có các thử nghiệm lâm sàng chuyên sâu về điều trị insulin. Trong lúc đó người ta khuyên nên tránh để tăng đường máu quá mức .

Bệnh tiểu đường liên quan với tăng nguy cơ đột quị và bệnh lý tim mạch vành và còn là yếu tố nguy cơ độc lập đối với cả hai bệnh này sau khi đã điều chỉnh các yếu tố nguy cơ đã biết khác. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim mà có bệnh tiểu đường thì tiến triển kém thuận lợi hơn những bệnh nhân không bị tiểu đường. Hơn nữa tăng đường máu do stress ở những bệnh nhân không bị bệnh tiểu đường thì có liên quan với tăng tỉ lệ chết trong bệnh viện sau nhồi máu cơ tim. Nghiên cứu Bệnh tiểu đường và truyền glucoza pha insulin trong nhồi máu cơ tim cấp (DIGAMI) mới đây đã cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng duy trì mức đường huyết bình thường trong suốt giai đoạn cấp của nhồi máu cơ tim đã dẫn đến giảm rõ rệt tỷ lệ tử vong trong tương lai. Những kết quả này đã làm cuộc cách mạng hóa đối với điều trị chuẩn ở những bệnh nhân bị tiểu đường và nhồi máu cơ tim cấp.

Đột quị, bệnh lý gây tàn tật thông thường nhất ở những quốc gia phương tây, và nhồi máu cơ tim có nhiều đặc điểm tương tự nhau. Tăng đường huyết cũng liên quan với dự hậu  tồi tệ của đột quị trong nhiều nghiên cứu trên người và động vật. Dường như sự liên quan giữa bệnh tiểu đường, tăng đường huyết và kiểm soát tăng đường huyết và hậu quả đột quị vẫn còn là chủ đề gây tranh cãi. Thêm vào đó, không có những hướng dẫn xác định dựa trên những nghiên cứu có kiểm soát trong suốt quá trình thiếu máu não cấp. Những chủ đề này sẽ được thảo luận trong bài báo này.

TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT VÀ TIỂU ĐƯỜNG.

Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng những bệnh nhân bị đột quị có kèm theo bệnh tiểu đường có dự hậu kém hơn những bệnh nhân không có bệnh tiểu đường; tuy nhiên một vài nghiên cứu khác không kết luận như vậy. Điều thú vị là, phần lớn các nghiên cứu, bao gồm các thử nghiệm lớn đã chỉ ra rằng tăng đường huyết lúc nhập viện là một yếu tố nguy cơ bị hậu quả tồi tệ sau thiếu máu não cục bộ hoặc lan tỏa. Weir và cộng sự đã nghiên cứu trong một thời gian dài 750 bệnh nhân bị đột quị cấp không có bệnh tiểu đường, sau khi điều chỉnh về tuổi, giới, dạng đột quị, hút thuốc lá, huyết áp, tăng đường huyết lúc nhập viện còn lại một yếu tố độc lập quan trọng tiên lượng tỷ lệ tử vong và tỷ lệ tàn tật cao hơn trong thời gian dài. Dữ liệu từ một thử nghiệm đa trung tâm [ORG 10172 trong điều trị đột quị (TOAST)], thử nghiêm này đã bao gồm 1259 bệnh nhân không phải đột quị dạng lỗ khuyết, mức đường máu cao hơn thì liên quan với hậu quả kém sau 3 tháng. Việc điều chỉnh đối với tuổi, mức độ nặng của đột quị, các yếu tố nguy cơ mạch máu khác và bệnh tiểu đường đã không làm thay đổi kết quả này. Điều này có thể là do các nghiên cứu này bao gồm cả những bệnh nhân tiểu đường chưa được chẩn đoán, và một vài nghiên cứu nhỏ hơn đang ủng hộ khả năng này bằng việc thực hiện những thử nghiệm thêm vào đối với hemoglobin được glycosylate hoá trong phòng thí nghiệm cho thấy rằng tăng đường huyết trước đột quị là một yếu tố tiên lượng dự hậu đột quị tồi tệ. Những nghiên cứu khác đã không xác nhận kết quả này, cho rằng tăng đường huyết lúc nhập viện là một yếu tố ghi nhận tồn thương não lan rộng dẫn đến tăng đường huyết. Tuy vậy, van Kooten và cộng sư, người cũng đã tìm ra mối liên quan quan trọng giữa tăng đường huyết lúc nhập viện và hậu quả của đột quị đã không thấy mối tương quan giữa catecholamine và nồng độ glucoza, ngụ ý rằng stress thêm vào đã không chịu trách nhiệm đối với nồng độ glucoza. Để kết luận, mặc dù mối liên quan giữa tăng đường huyết lúc nhập viện và hậu quả tồi tệ trong đột quị cấp đã được chỉ ra trong phần lớn các nghiên cứu, nhưng nó vẫn chưa rõ ràng, không biết nó có liên quan với bệnh tiểu đường không (đã được chẩn đoán hoặc chưa được chẩn đoán mới đây) hoặc là một phản ứng với stress.

Một khó khăn lớn để đánh giá vai trò của bệnh tiểu đường và tăng đường huyết trong đột quị cấp là bản chất khác biệt giữa bệnh tiểu đường/tăng đường huyết đối với vị trí của thiếu máu não, mức độ của bệnh mạch máu và tình trạng tái tưới máu não. Ví dụ, trong thử nghiệm TOAST mức độ tăng glucoza máu cao hơn liên quan với hậu quả tồi tệ trong các trường hợp đột quị không phải dạng lỗ khuyết. Trong đột quị dạng lỗ khuyết, mối liên quan giữa tăng đường huyết và dự hậu của đột quị đã trái ngược và khác nhau giữa những người đã được nhận và không được nhận heparin phân tử lượng thấp. Các quan sát này liên quan tới các ghi nhận trong các dạng thiếu máu cục bộ ở động vật: đối với các dạng có tái tưới máu, tăng đường huyết làm tăng kích cỡ ổ nhồi máu, trong khi ở các động vật không có tái tưới máu não, tăng đường huyết đường như không có hại thậm chí còn có lợi. Điều này có thể vì  có ít máu tới vùng tận cùng của động mạch-thiếu máu dẫn đến tích tụ lactat và nhiễm axit. Dưới tình trạng này tăng đường huyết có thể thậm chí có lợi trong việc duy trì  chuyển hóa năng lượng. Nhồi máu động mạch tận giống như đột quị dạng lỗ khuyết, điều này rất thông thường ở những bệnh nhân bị bệnh tiểu đường. Dường như, các nghiên cứu đã nhằm vào việc đánh giá vai trò của tăng đường huyết đối với hậu quả đột quị nhưng điều này không tách biệt đột quị dạng lỗ khuyết với các đột quị không phải dạng lỗ khuyết và có thể nhầm lẫn.

Mối liên quan giữa tăng đường huyết và đột quị xuất huyết não hoặc chuyển dạng xuất huyết của nhồi máu não thì cũng gây ra tranh cãi. Một vài nghiên cứu tập trung vào tần xuất thấp hơn của xuất huyết nội sọ ở những bệnh nhân tiểu đường. Trong nghiên cứu Copenhagen Stroke Study, xuất huyết trong não ở những bệnh nhân tiểu đường ít hơn những bệnh nhân không bị tiểu đường 6 lần. Những nghiên cứu khác nhỏ hơn đã thấy rằng tăng đường huyết và bệnh tiểu đường có thể đã liên quan với tăng tỉ lệ chuyển dạng xuất huyết của nhồi máu não. Tăng đường huyết đã được thấy chỉ là yếu tố tiên lượng độc lập của xuất huyết não trong một nghiên cứu có 138 bệnh nhân đột quị thiếu máu não được điều trị bằng yếu tố hoạt hóa mô. Nồng độ glucoza huyết thanh cao hơn 200mg/dl (11,1mmol/l) liên quan với tỉ lệ xuất huyết triệu chứng 25%.

CÁC MÔ HÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN ĐỘNG VẬT

Các nghiên cứu trên động vật có lợi thế cho việc kiểm soát các thông số như là điều chỉnh đường huyết, vị trí ổ nhồi máu và tình trạng tưới máu và chúng cung cấp các bằng chứng có sức thuyết phục rằng tăng đường huyết cấp có hại đối với tổn thương thiếu máu não. Mayer và Yamaguchi, lần đầu tiên đã chỉ ra rằng tăng đường huyết cấp ở những con khỉ  đã làm rõ rệt hơn tổn thương thiếu máu não-thiếu oxy. Trong nghiên cứu của họ, những con vật bị tăng đường huyết bị thiếu hụt thần kinh nặng hơn với tổn thương não và hoại tử lan rộng lan rộng ảnh hưởng cả vỏ não, hạch nền, thân não, tiểu não hơn là những con vật không bị tăng đường huyết. Pulsinelli và cộng sự đã mô tả những thay đổi về bệnh lí thần kinh nặng nề do phù não trong não bị thiếu máu ở những con chuột bị tăng đường huyết. Trong những nghiên cứu khác ở chuột bị thiếu máu lan tỏa thực nghiệm, tăng đường huyết cấp đã liên quan với tổn thương lan rộng ở tân vỏ não và thể vân khi so sánh với tổn thương ở mức nhẹ ở những con chuột có đường huyết bình thường. Những con chuột bị tăng đường huyết có sự giảm rõ rệt tổng số nơ-ron khi được so sánh với những con bình thường, cùng với sự thay đổi rõ rệt trong nội mô mạch máu và phản ứng vi tế bào đệm quanh mạch. Những dữ liệu này gợi ý rằng tác dụng có hại của tăng đường huyết khởi đầu qua trung gian là sự hoạt động của các tế bào nội mô mạch máu dẫn đến lan rộng ổ tỏn thương và mất nơ-ron. Trong những động vật bị thiếu máu cục bộ, kết quả là ít phù hợp, tuy vậy, tăng đường huyết đã cho thấy tăng tổn thương não trong các dạng thiếu máu não tạm thời và tái tưới máu não.

Các mô hình nghiên cứu trên động vật đã làm sáng tỏ một vài cơ chế tác hại của tăng đường huyết đối với não. Sự tìm kiếm phù hợp nhất trong những nghiên cứu trên động vật là sự tương quan giữa tăng đường huyết và nhiễm acid. Trong suốt thời gian thiếu máu não, tăng chuyển hóa glucoza yếm khí khu trú dẫn đến nhiễm axit nội bào xuất hiện sau sang chấn thiếu máu não. Các động vật bị tăng đường huyết cấp tính dẫn đến pH trung bình vùng vỏ axit nhất thêm vào đó là việc tập trung lactate trong não cao hơn dẫn đến tổn thương nơ-ron và tế bào thần kinh đệm nhiều hơn. Nhiễm axit tăng có thể làm tăng quá mức tổn thương thiếu máu bằng các cơ chế như tăng tạo thành các gốc tự do, làm xáo trộn dẫn truyền tín hiệu trong tế bào, hoạt hóa các endonucleases. Một tác dụng trực tiếp của việc tích tụ axit lactic đã được đưa ra, dựa trên nghiên cứu tiêm axit lactic vào trong vỏ não dẫn đến thay đổi cấu trúc mô dạng nhồi máu não.

Cơ chế thứ hai gắn tăng đường huyết với tăng tổn thương não là tác dụng của tăng đường huyết đối với hoạt hóa các amino acid. Người ta đã chứng minh rằng các amino acid hoạt hoá, glutamate không bền vững đóng vai trò trung tâm trong chết các nơ-ron bằng cách hoạt hóa các thụ cảm thể glutamate sau synape, đặc biệt là các thụ cảm thể N-methyl-D-aspartate (NMDA). Hoạt động này dẫn đến sự tràn vào quá mức của ion calci qua kênh ion, tổn thương ty lạp thể và cuối cùng là chết tế bào. Mới đây, người ta đã thấy ở những con chuột bị tăng đường huyết, việc tập trung glutamate ở ngoài tế bào sau khi thiếu máu não trước thường thấy hơn những con có đường huyết bình thường. Sự khác biệt đã được quan sát trong vùng tân vỏ não và liên quan với tổn thương tế bào quá mức.

Trong các mô hình nghiên cứu trên động vật bị thiếu máu não, tăng đường huyết đã thấy làm tăng quá mức phù não, tổn thương hàng rào máu não, chuyển dạng xuất huyết trong ổ nhồi máu. Trong tắc động mạch não giữa người ta thấy ở những con mèo bị tăng đường huyết có sự tăng 5-lần  nhồi máu xuất huyết và tăng 25-lần xuất huyết lan rộng khi so sánh với những con có đường huyết bình thường.

ĐIỀU TRỊ

“Vùng tranh tối tranh sáng” là vùng bao xung quanh ổ nhồi máu não gồm những nơ-ron bị tổn thương và mất hoạt động điện trong khi vẫn duy trì một vài khả năng chuyển hoá. Vùng này có thể được cứu sống bằng cách cải thiện môi trường chuyển hóa và làm ngưng quá trình thiếu máu. Tập trung số lượng lớn các bằng chứng đã tìm thấy từ các dạng động vật chỉ ra rằng trong suốt quá trình thiếu máu cấp tính cục bộ hoặc toàn thể, điều trị insulin làm giảm tổn thương não do thiếu máu và có thể bảo vệ thần kinh. Trong dạng thiếu máu não trước ở chuột, insulin không chỉ làm giảm tổn thương mô mà còn cải thiện hậu quả về hành vi thuộc thần kinh.

Người ta vẫn chưa rõ rằng tác dụng này là do tác dụng của insulin làm giảm đường huyết hay là tác dụng trực tiếp. Trong thiếu máu não diện rộng, người ta đã tìm thấy rằng insulin có tác dụng làm giảm hoại tử thần kinh trong vùng não rộng không kể đến tác dụng trên mức đường huyết. Thêm vào đó, insulin và yếu tố phát triển giống như insulin 1 có phạm vi hẹp hơn (IGF-1) làm giảm tổn thương thiếu máu não khi được tiêm trực tiếp vào trong não thất. Tuy vậy người ta đã gợi ý rằng trong thiếu máu não diện rộng thoáng qua, insulin và IGF-1) có tác dụng bảo vệ thần kinh trực tiếp đối với nhu mô hệ thống thần kinh trung ương. Ngược lại với thiếu máu não diện rộng, trong thiếu máu cục bộ, phần lớn tác dụng bảo vệ thần kinh của insulin là do vai trò của nó đối với mức đường huyết, và việc sử dụng truyền glucoza kèm với insulin đã làm mất phần lớn tác dụng của nó. Để làm giảm tối thiểu thiếu máu não cấp tính, insulin cũng có thể có tác dụng hiệp lực có lợi khi ví dụ dùng kết hợp với dizocipine, một chất ức chế NMDA không cạnh tranh. Một nghiên cứu so sánh việc điều trị chuột bị tiểu đường trong quá trình bị thiếu máu não cấp tính dùng dizociline đơn độc và dùng kết hợp dizociline với insulin đã thấy có thêm tác dụng bảo vệ thần kinh.

Chúng tôi vẫn chưa có kết quả từ những thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của insulin trong đột quị. Mới đây một thử nghiêm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát (the glucose insulin in stroke trial {GIST}) đã được bắt đầu. Nghiên cứu này được thiết kế để xác định xem tiêm truyền glucose-potasium-insulin và duy trì đường huyết bình thường trong bệnh nhân bị đột quị cấp có thể cải thiện hậu quả hay không.

GIỚI THIỆU PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHỈNH MỨC GLUCOZA Ở NHỮNG BỆNH NHÂN ĐANG NẰM VIỆN

 Mặc dù do các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát đánh giá việc điều trị bằng insulin vẫn còn thiếu, số liệu được rút ra từ những nghiên cứu thử nghiệm trên động vật và những nghiên cứu quan sát ở người ủng hộ việc nên tránh tăng đuờng huyết đối với những bệnh nhân đột quị không phải dạng lỗ khuyết và thiếu máu diện rộng. Bởi vậy không nên dùng dung dịch có chứa dextrose trong vòng 24 giờ đầu tiên sau nhập viện. Phù hợp với gợi ý này, hiệp hội bệnh tim của Mỹ hướng dẫn là trong quá trình cấp cứu bệnh tim phổi không nên dùng dung dịch có chứa glucoza để tránh hậu quả thấn kinh tồi tệ hơn. Thêm vào đó, chỉ dùng các glucocorticoid nếu có chỉ định rõ ràng và dưới sự theo dõi chặt chẽ để tránh tăng đường huyết. Khi điều trị tăng đường huyết bằng insulin, việc chăm sóc cần thiết để bảo đảm ngăn chặn được hạ đường huyết vì nó cũng có thể gây tổn thương não. Khó có thể xác định được nồng độ glucoza tối ưu cho đến khi có thêm những số liệu mới. Thử nghiệm GIST đã đánh giá độ an toàn của việc truyền insulin trong 24 giờ nhằm duy trì mức glucoza trong khoảng 72-126 mg% (4-7 mmol/l). Nghiên cứu này đã chỉ ra rằng mức glucoza thấp thì an toàn không có nguy cơ hạ đường huyết ngiêm trọng hoặc tỉ lệ tử vong vượt quá mức trong vòng 4 tuần. Tuy vậy, cho đến khi có thêm những kết quả chứng minh tính hiệu quả của khuynh hướng này, nó không thể được xem như một khuynh hướng thực hành chuẩn. Một khuynh hướng hợp lý là để mức đường huyết trong khoảng 100-200mg% (5,5-11mmol/l). Việc quyết định điều trị bệnh nhân bằng insulin mạnh hay không nhằm  vào mục đích bình thường hóa mức glucoza, quyết định này cũng dẫn đến việc tính toán các vấn đề về lâm sàng nghĩa là khả năng làm việc của các nhân viên y tế để chuẩn bị theo dõi mức glucoza thường xuyên.