THAM KHẢO THẦN KINH HỌC

TÍNH AN TOÀN CỦA HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP TRONG ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU NÃO CẤP

Đào Tiến Xuân: tính an toàn của heparin trọng lượng phân tử thấp trong điều trị nhồi máu não cấp. Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, tập 7, phụ bản của số 1, 2003. Trang 111-116.

BS Đào Tiến Xuân, Khoa Thần kinh BV Đa khoa Kiên Giang. NCS Bộ môn Thần kinh Trường Đại học Y Dược TP HCM

TÓM TẮT

Cơ sở. Mặc dù thuốc kháng đông đã được sử dụng có hiệu quả trong một số phân nhóm đột quỵ não do thiếu máu nhưng vẫn còn ý kiến chưa  thống nhất về  lợi ích và tác dụng  phụ của thuốc. Heparin trọng lượng phân tử thấp (TLPTT) với các ưu điểm về dược lý học so với heparin chuẩn có thể đạt nhiều hiệu quả hơn , sử dụng đơn giản và an toàn hơn heparin chuẩn trong điều trị thiếu máu não cấp.

Phương pháp.Trong thử nghiệm lâm sàng, phân nhóm ngẫu nhiên và mù đơn này, heparin TLPTT được dùng điều trị nhồi máu não cấp (NMNC) nhằm đánh giá sự an toàn và khảo sát các tác dụng phụ của phương pháp này. Bệnh nhân NMNC trong 48 giờ sau khởi bệnh được tiêm dưới da Nadroparin 4100 UI hai lần/ ngày cùng các thuốc truyền thống khác (nhóm điều trị ) hoặc chỉ dùng thuốc truyền thống ( nhóm chứng ) trong 10 ngày. Ghi nhận kết quả ( tỉ lệ tử vong, các biến chứng ) ở hai nhóm trong thời gian  nhập viện .

Kết quả. Qua khảo sát 131 bệnh nhân (64 điều trị, 67 chứng) không có sự khác nhau có ý nghĩa của tỷ lệ biến chứng (p =0,82) cũng như tử vong (p =0,95) ở nhóm điều trị so với nhóm chứng. Các kết quả này phù hợp với y văn thế giới.

Kết luận: Với bệnh nhân NMNC trong vòng 48 giờ sau khởi bệnh, heparin TLPTT dễ sử dụng, không cần xét nghiệm theo dõi phức tạp và có tính an toàn cao, không gây biến chứng nặng ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh. 

The safety of low-molecular-weight heparin in treatment of acute ischemic stroke.

ABSTRACT

Background. Despite doubts about their efficacy and concern about their side effects, anticoagulants have been used sucessfully to treat some sub-types of acute ischemic stroke. Low-molecular-weight heparin with its pharmacological benefits may be more effective and safer than standard ( unfractionated) heparin.

Methods. In this randomized clinical trial a low-molecular-weight heparin was used to treat acute ischemic stroke to evaluate its safety and side effects of this therapy. Patients were randomly assigned within 48 hours of the onset of symptoms to receive nadroparin (4100 anti-factor Xa IU twice daily) and traditional therapy  or only traditional therapy for 10 days. Death and complications of the two groups during the 10-day treatment period were documented. 

Results. Among 131 patients randomized (64 cases treated with nadroparin and 67 controls), there were no significant differences between the two groups in the complications (p = 0,82) and the mortality (p =0,95).

Conclusions. For patients with ischemic stroke within 48 hours of the onset of symptoms, low-molecular-weight heparin was administered easily without the need for laboratory monitoring. It was safe and did not cause severe complications.         

MỞ ĐẦU

Việc sử dụng thuốc kháng đông (TKĐ) lâu dài đã được công nhận là có hiệu quả trong việc phòng ngừa tái phát của đột quỵ não do thiếu máu ở những bệnh nhân (BN) bị rung nhĩ 1,2 cũng như đang được theo đuổi như một liệu pháp điều trị dự phòng nhồi máu não (NMN) thứ phát trên những nhóm BN thiếu máu não khác3,4. Tuy nhiên vẫn còn ý kiến chưa thống nhất về sử dụng TKĐ trong điều trị NMN do ít nhiều còn những băn khoăn cân nhắc giữa lợi ích và tác dụng phụ của thuốc .

Gần đây so với heparin chuẩn việc sử dụng các heparin có trọng lượng phân tử thấp (TLPTT) đạt nhiều ưu thế hơn do heparin TLPTT ít ức chế chức năng tiểu cầu5 nên ít gây biến chứng giảm tiểu cầu hơn so với heparin chuẩn6. Ngoài ra heparin TLPTT do có tính khả dụng sinh học tốt hơn, thời gian bán hủy dài hơn và dễ dung nạp hơn7 nên việc sử dụng đơn giản và an toàn hơn giúp cho việc điều trị NMN cấp có nhiều tiến bộ đầy hứa hẹn 8,9,10.

Trong thời gian từ 5/1998 đến 1/2002 tại bệnh viện Chợ Rẫy và bệnh viện Nhân Dân 115 chúng tôi đã tiến hành và theo dõi một thử nghiệm lâm sàng  có sử dụng heparin TLPTT trong điều trị NMN cấp. Báo cáo này nhằm ghi nhận và phân tích tính an toàn của heparin TLPTT cùng các tác dụng ngoại ý của phương pháp điều trị này với mục đích góp phần làm sáng tỏ vai trò của TKĐ trong công tác điều trị bệnh lý này tại nước ta. 

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu và thiết kế nghiên cứu 

Là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đơn.

Đối tượng nghiên cứu ( được chia thành nhóm chứng và nhóm điều trị bằng phương pháp phân nhóm ngẫu nhiên ) là các BN NMN cấp được nhập vào điều trị tại hai bệnh viện (BV Chợ Rẫy và BV Nhân Dân 115) trong vòng 48 giờ sau khởi bệnh. Không đưa vào  nghiên cứu nếu BN có bất kỳ một trong các điều kiện sau: hơn 80 tuổi; có hình ảnh xuất huyết não hoặc NMN diện rộng trên phim chụp cắt lớp điện toán hoặc cộng hưởng từ; tăng huyết áp (HA) không kiểm soát được (HA tâm thu hơn 180 mmHg hoặc HA tâm trương hơn 120 mmHg); viêm nội tâm mạc cấp; đang điều trị thuốc kháng đông; vừa mới phẫu thuật hoặc có chảy máu ở bất kỳ vị trí nào trong cơ thể; tiền căn dị ứng hoặc có phản ứng phụ với heparin, có số lượng tiểu cầu dưới 150.000/ mL, có các xét nghiệm đông máu (PT và aPTT) bất thường . Các BN NMN cấp với tất cả mức độ nặng nhẹ đều được đưa vào nghiên cứu  trừ những BN mà tử vong xem như chắc chắn xảy ra.

Phương pháp điều trị

Đối với nhóm chứng:

Bệnh nhân NMN cấp nhập viện trong vòng 48 giờ sau khởi bệnh được điều trị theo phương pháp kinh điển : chống phù não (nếu có), oxy liệu pháp, hạ huyết áp nếu quá cao, sinh tố B,C, dinh dưỡng, vận động liệu pháp.

Đối với nhóm điều trị:

Song song với liệu pháp kinh điển, BN được điều trị với Nadroparin Calcium (Fraxiparine, Sanofi-Winthrop, Gentilly, France) với liều 0,4 ml dung dịch Nadroparin Calcium có 4.100 IU Nadroparin tiêm dưới da mỗi 12 giờ.

Các đánh giá căn bản và xếp phân nhóm ( subtypes ) NMN

Các đánh giá căn bản: tuổi, giới tính, tiền sử bệnh ( tăng huyết áp, tiểu đường, cơn đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim, NMN hoặc cơn thoáng thiếu máu não trước đó, hút thuốc lá, thời gian từ lúc khởi bệnh đến lúc được điều trị, huyết áp và các dữ kiện lâm sàng khác dùng chẩn đoán phụ loại của NMN11

Hệ thống xếp phân nhóm NMN  : Nhồi máu toàn bộ tuần hoàn trước não là một NMN có : (1) rối loạn chức năng cao cấp của não ( rối loạn ngôn ngữ hay rối loạn thị giác không gian), (2) bán manh đồng danh và (3) tổn thương vận động một bên thân tại ít nhất hai trong ba vùng: mặt, tay và chân. Nếu có rối loạn tri giác không thể khám chức năng cao cấp của não hoặc thị trường thì xem như có tổn thương toàn bộ. Nhồi máu một phần tuần hoàn trước não là một NMN có hai trong  ba tiêu chuẩn của nhồi máu toàn bộ tuần hoàn trước não hoặc tổn thuơng vận động một bên thân tại một trong ba vùng mặt, tay, chân. Nhồi máu dạng lỗ khuyết là dạng tổn thương vâïn động một bên thân tại ít nhất hai trong ba vùng mặt, tay, chân mà không có rối loạn tri giác. BN bị rối loạn tri giác coi như không bị NMN dạng lỗ khuyết nhưng có thể bị nhồi máu tại vùng tuần hoàn trước toàn phần hoặc một phần. Nhồi máu tuần hoàn sau não là một NMN có tổn thương vận động một bên thân hoặc tứ chi có kèm dấu hiệu tổn thương thân não hoặc tiểu não.

Theo dõi trong thời gian nhập viện

-Lâm sàng : tiến triển của các dấu thần kinh định vị, tri giác, các dấu hiệu thần kinh mới xuất hiện, biến chứng xuất huyết trong và ngoài sọ.

-Cận lâm sàng : thời gian prothrombin( PT), thời gian cephalin-kaolin (aPTT), chụp cắt lớp điện toán não hoặc cộng hưởng từ, số lượng tiểu cầu (làm lần thứ nhất vào ngày đầu nhập viện và lần thứ hai sau 10 ngày điều trị) 

Đánh giá kết quả 

Kết quả khảo sát được đánh giá vào ngày đầu và sau 10 ngày nhập viện, tại thời điểm 3 tháng và 6 tháng tính từ lúc phân nhóm. ( Kết quả ghi nhận tại thời điểm 3 và 6 tháng này không thuộc phạm vi của báo cáo này).

Việc đánh giá tình trạng tổn thương thần kinh trong thời gian điều trị tại bệnh viện được tính theo Thang điểm đột quỵ não vùng Scandinavia (Scandinavian Neurological Stroke Scale -SNSS) 12. Nghiên cứu cũng xác định căn nguyên gây tử vong trong vòng 10 ngày đầu, ghi nhận các biến chứng làm ngưng sử dụng thuốc hay các biến chứng xảy ra vào cuối đợt trị liệu. 

Phân tích thống kê

Chúng tôi dùng số trung bình , độ lệch chuẩn , các phép kiểm T, kiểm Z, chi bình phương một độ tự do để tính toán với khoảng tin cậy 95% ( a = 0,05) )

KẾT QUẢ

Từ tháng 05/1998 đến tháng 1/2002 đã khảo sát và theo dõi được 131  BN . Các BN này được phân nhóm ngẫu nhiên thành nhóm điều trị với Nadroparin (n = 64) và nhóm chứng (n = 67). Giữa các nhóm này không thấy sự khác biệt có ý nghĩa (P> 0,05) về các đặc điểm cơ bản : tuổi, giới tính, điểm số theo Thang điểm đột quỵ não vùng Scandinavia, tiền sử bệnh, tiền căn hút thuốc, phụ nhóm đột quỵ, thời gian từ lúc khởi phát đột quỵ đến lúc điều trị, huyết áp. ( Bảng 1)

Kết quả sau 10 ngày điều trị

Trong thời gian 10 ngày điều trị có 6 BN (4,58%) chết  và 15 BN có biến chứng. Nguyên nhân gây tử vong và phân loại biến chứng thể hiện trong bảng 2. Số BN chết ở nhóm điều trị TKĐ là 3/64 trường hợp (4,69%) so với 3/ 67 trường hợp (4,48%) chết ở nhóm chứng . Biến chứng ở nhóm dùng TKĐ là 7/ 64 trường hợp (10,93%) so với nhóm chứng là 8/ 67 trường hợp (11,94%). Không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm BN về tử vong (P=0,95) hoặc biến chứng (P=0,82).

BẢNG 1 : Đặc điểm cơ bản của BN khảo sát theo nhóm điều trị

BẢNG 2 : Kết quả sau 10 ngày điều trị : số tử vong, đánh giá lâm sàng thần kinh theo SNSS và kết quả xét nghiệm cận lâm sàng

Trong 5 trường hợp xuất huyết trong ổ nhồi máu não ( tỉ lệ 3,82%) chỉ có 1 trường hợp có triệu chứng lâm sàng ( trong nhóm điều trị TKĐ) nhưng không gây tử vong. Không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm BN về tỉ lệ chuyển dạng xuất huyết não (P=0,67).  

Về kết quả cận lâm sàng,  ở nhóm BN dùng heparin TLPTT khi so sánh các số liệu trước và sau khi sử dụng thuốc kháng đông cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa thống kê về số lượng tiểu cầu (P=0,44), về trị số PT (P=0,98) cũng như trị số  aPTT (P=0,64).

BÀN LUẬN

Qua 64 trường hợp NMN có sử dụng nadroparin chúng tôi ghi nhận vấn đề sử dụng TKĐ này rất đơn giản ( chỉ cần tiêm dưới da, dùng liều cố định 2 lần mỗi ngày ) không như heparin chuẩn cần tiêm truyền tĩnh mạch dễ tạo điều kiện cho viêm nhiễm tại chỗ ( theo Kalafut và cs13  tỉ lệ viêm tĩnh mạch là 8% trường hợp sử dụng heprin chuẩn ). Chúng tôi cũng ghi nhận không có trường hợp nào bị dị ứng với heparin TLPTT này. 

Nhiều tác giả đề xuất không cần theo dõi các xét nghiệm đông máu khi sử dụng heparin TLPTT14,15 ( thường là  aPTT khi sử dụng heparin chuẩn ).  Tuy vậy trong khảo sát này chúng tôi vẫn thực hiện các xét nghiệm đánh giá chức năng đông máu như PT, aPTT  để có số liệu cơ sở so sánh giữa hai nhóm nghiên cứu. Chúng tôi ghi nhận không có sự thay đổi có ý nghĩa về các chỉ số này khi so sánh giá trị các xét nghiệm này trước và sau khi dùng kháng đông trên cùng một BN.

Ở nhóm 64 BN dùng TKĐ chúng tôi ghi nhận có 7 trường hợp (10,93 %) có biến chứng trong đó có 5 trường hợp xuất huyết trong và ngoài sọ và không có trường hợp nào tử vong trong nhóm bị biến chứng nàyï. Ghi nhận của các khảo sát sử dụng heparin TLPTT khác cho thấy tỉ lệ biến chứng này là 16,67 %  trong nghiên cứu của Kay8 và 12,5% trong nghiên cứu của Kalafut13. Trong khảo sát của chúng tôi tuy  có 3 trường hợp bị biến chứng xuất huyết phải ngưng dùng TKĐ sớm hơn dự định nhưng các trường hợp bị biến chứng xuất huyết này không có trường hợp nào  bị nặng thêm về triệu chứng lâm sàng  hoặc xuất huyết nặng cần truyền máu. Điều cần lưu ý là không thấy có sự gia tăng có ý nghiã các biến chứng liên quan đến TKĐ so với nhóm chứng (P=0,82). Bath và cs10 trong một nghiên cứu phân tích-tổng hợp 10 nghiên cứu sử dụng heparin TLPTT và heparinoids trong điều trị NMN đã nhận thấy biến chứng  xuất huyết trong não ghi nhận qua chụp cắt lớp điện toán của 2.428 BN là  không liên quan đến việc sử dụng TKĐ (nguy cơ tương đối gần đúng OR =0,96 ).  Như vậy heparin TLPTT có tính an toàn khi dùng điều trị NMN như nhiều tác giả ngoài nước đã ghi nhận . 

Khảo sát số lượng tiểu cầu trước và sau sử dụng nadroparin cho thấy không có một trường hợp nào giảm tiểu cầu ( khi lượng tiểu cầu < 150.000 / ml 6) trong số 64 BN dùng heparin TLPTT cũng như không thấy có sự  thay đổi nào có ý nghĩa thống kê (P=0,44) của lượng tiểu cầu ghi nhận trước và sau khi dùng TKĐ trên những BN này. Kalafut và cs cũng ghi nhận không có trường hợp nào giảm tiểu cầu trong một nghiên cứu tương tự13. Giảm tiểu cầu là một biến chứng của việc điều trị bằng heparin chuẩn đã được công nhận. Đã có những báo cáo cho thấy tỉ lệ giảm tiểu cầu dao động trong khoảng từ 1%-26%( thường gặp nhất là 5%-10%) các trường hợp sử dụng heparin chuẩn16. Chỉ số mới mắc (incidence) của tình trạng giảm tiểu cầu giảm nhiều trên BN được chỉ định heparin TLPTT so với heparin chuẩn6. Do biến chứng xuất huyết hiếm xảy ra nên heparin TLPTT ngày càng được sử dụng nhiều hơn tại nhiều vùng của châu Aâu và Bắc Mỹ14, thậm chí hai nghiên cứu gần đây17,18 nhận  định  hơn một nửa số BN bị huyết khối tĩnh mạch có thể điều  trị tại nhà một cách an toàn mà không nhất thiết phải nhập viện.

KẾT LUẬN

Khảo sát này bước đầu ghi nhận những bằng chứng cho thấy heparin TLPTT có thể sử dụng an toàn trong điều trị nhồi máu não cấp do ít gây biến chứng xuất huyết cùng các đặc tính dễ sử dụng, không đòi hỏi xét nghiệm theo dõi phức tạp nên phù hợp với thực tế lâm sàng hiện nay. Cần tiếp tục các nghiên cứu khác nữa về heparin TLPTT nhằm làm sáng tỏ hiệu quả của thuốc trên từng phân nhóm của loại bệnh lý đa dạng này . 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.       The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Optimal oral antico-agulation therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. N Engl J Med. 1995;333:5–10.

2.       Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med. 1994;154: 1449–1457.

3.       Kamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub NA, Hunt BJ, Hughes GRV. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Engl J Med. 1995;332:993–997.

4.       Hart RG. Cardiogenic embolism to the brain: stroke octet. Lancet. 1992; 339:589 –594.

5.       Salzman EW, Rosenberg RD, Smith MH, Lindon JN, Favreau L. Effect of heparin and heparin fractions on platelet aggregation.J Clin Invest 1980;65:64-73.

6.       Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995;332:1330-5.

7.       Handeland GF, Abildgaard U, Holm HA, Arnesen K-E. Dose adjusted heparin treatment of deep venous thrombosis:a comparison of unfractionated and low molecular weight heparin. Eur J Clin Pharmacol 1990;39: 107-12.

8.       Kay R, Wang KS, et al. LMWH for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl. J Med .1995 Dec 14; 333(24):1588-93.

9.       Albers GW, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. Chest. 1998;114:683S– 698S.

10.   Bath PMW, Iddenden R, Bath FJ. Low-molecular-weight heparins and heparinoids in acute ischemic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke. 2000;13:1770 –1778.

11.   Bamford Sandercock, et al. Classification and natural history of clinically identifiable subtypes of cerebral infarction. Lancet 1991; 337 : 1521 – 26.

12.   Scandinavian Stroke Study Group. Multicenter trial of hemodilution in ischemic stroke: background and study protocol. Stroke 1985;16:885-890

13.   Kalafut MA, Gandhi R, Kidwell CS, et al. Safety and cost of low molecular weight heparin as bridging anticoagulant therapy in subacute cerebral ischemia. Stroke.2000;31:2563-2568. 

14.   Wood AJJ. Weitz JI.Low molecular weight heparin. N Engl J Med 1997;337:688-698.

15.   Hirsh J, Levine MN. Low molecular weight heparin. Blood. 1992;79:1-17.

16.   Alving BM, Krishnamurti C. Recognition and management of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) and thrombosis. Semin Thromb Hemost. 1997;23:569 –574.

17.   Levine M, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of low molecular weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 1996;334:677-681.

18.   Koopman MMW, Pradoni P, Piovella F, et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low molecular weight heparin administered at home. N Engl J Med. 1996;334:682-687.