THAM KHẢO THẦN KINH HỌC

HKTM

Home Up Feedback Contents Search

 

HKTM2

Trình Bày TrưỜng HỢp Lâm Sàng

BS Lê Văn Tuấn (Trường ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh)

Nữ bệnh nhân (bn) 41 tuổi nhập viện vì một khối choáng chổ trong sọ.

Trước đây bn hoàn toàn khoẻ mạnh cho đến một tuần trước khi nhập viện, khi bn bị đau khắp đầu, kèm theo yếu toàn cơ thể, cảm giác mất thăng bằng, hơi quên, chán ăn tiến triển, và nhìn mờ. Bn được chụp hình não và ghi nhận một khối tăng quang không đồng nhất do vậy bn được nhập viện.

Bn là người El Salvador, nhập cư vào Mỹ được 11 năm; bà ta thường trở về thăm quê hương. Bn bị sốt 5 tháng trước nhập viện, với giai đoạn khó thở kéo dài, ho khan, và đau đầu nặng thường làm bà ta thức giấc và cải thiện khi bà ta ngồi dậy hay đứng. Sốt này nhanh chóng bình phục không cần điều trị. Bn sống với chồng và đã mang thai một lần. Bn không dùng rượu, thuốc lá, hay thuốc ngừa thai. Không có tiền căn triệu chứng thần kinh hay bất thường thị giác, nhiễm trùng thời trẻ thơ, hay buồn nôn, ói, động kinh, đau ngực, ớn lạnh, đổ mồ hôi, tiêu phân đen, xuất huyết âm đạo hay sụt cân. Xét nghiệm về HIV âm tính.

Nhiệt độ là 36o4, mạch 72, hô hấp 18. huyết áp 140/80 mmHg.

Khám thực thể: bn tỉnh, định hướng tốt, và có thể đàm thoại. Hạch không to. Cổ mềm. Phổi, tim, bụng, tứ chi đều bình thường.

Khám thần kinh cho thấy chức năng thần kinh sọ bình thường. Sức cơ 5/5. phối hợp vận động bình thường. Phản xạ gân cơ ++ ở tay và gối trái và + ở nơi khác; phản xạ gấp ở da lòng bàn chân.

Nước tiểu bình thường, ngoại trừ cặn lắng có 5-10 bạch cầu và vài vi khuẩn. Hematocrit 35,8%; bạch cầu 7100/mm3, với 61% là neutrophil, 29% lymphocyte, 5% monocyte, 4% eosinophil, và 1% basophil. Tiểu cầu 430.000/mm3, VS 21mm/giờ, thể tích trung bình hồng cầu là 73/micromét khối, PT là 13,4 giây, PTT là 19,4 giây. Calci 11,3 mg%, phospho 2,5mg%, protein 8,7g% (albumine 3,9g%; globuline 4,8g%). Ure, creatinine, glucose, uric acid, bilirubine toàn phần, Mg, điện giải do962, LDH, alkaline phosphatase, TSH đều bình thường.

   

 Hình 1. CT cắt ngang não tại mức thùy thái dương, cho thấy vỏ não thùy thái dương tăng đậm độ, gợi ý sự xuất hiện xuất huyết (mũi tên). Có vùng giảm đậm độ bao quanh, biểu hiện của phù chất xám và chất trắng.

    

 Hình 2. MRI-T2 cắt ngang tại mức thùy thái dương, cho thấy tăng tín hiệu ở chất trắng nhiều hơn chất xám, gợi ý sự xuất hiện hiện tượng phù nề.

 

 Hình 3. MRI-T1 cắt ngang trước (A) và sau (B) khi dùng cản từ, cho thấy tăng tín hiệu ở vỏ não thùy thái dương trái. Tăng tín hiệu là biểu hiện xuất huyết bán cấp (methemoglobine). Có sự tăng quang nhẹ xung quanh (B).

CT não không cản quang cho thấy vùng phù lớn liên quan chất xám và chất trắng thùy thái dương (Hình 1). Có hẹp các rãnh vỏ não và tăng đậm độ ở thùy thái dương trái, gợi ý tình trạng xuất huyết. Các điểm vôi hoá nhẹ ở vỏ não thùy trán phải, không có phù khu trú. XQ phổi không ghi nhận đặc biệt.

MRI não (Hình 2 và 3) cho thấy một bất thường 1,8x2,9x1,8 cm tập trung ở vỏ não thùy thái dương trái. Bất thường tăng đậm độ trên T2 và dạng thùy trên T1; trên T1 có vùng sáng xung quanh, cho thấy sụ xuất hiện của máu.

Có một vùng phù rộng bao quanh sang thương, cũng như tăng tín hiệu viền lan hướng vào não thất (không có bằng chứng lan rộng vào dưới màng não thất). Có một ổ thứ hai, tăng đậm độ dạng nốt, mà ở hơi phía sau và dưới của vùng bất thường chính. Ghi nhận hiệu ứng choáng chổ nhẹ ở não thất bên bên trái. Biểu hiện gợi ý sự xuất hiện khối xuất huyết. Cuối cùng có một bất thường giới hạn rỏ, đường kính 6mm, ở thùy trán phải mà biểu hiện đậm trên T2; nó tương ứng với đậm độ vôi hoá trên CT scan và có lẽ là biểu hiện của u hạt củ không rỏ nguyên do. Oå mắt, tín hiệu trống của lưu thông máu trong sọ và các xoang cạnh mũi thì không đáng kể. ECG: 74/phút và không có bất thường.

Điều trị bắt đầu với phenytoin sodium kết hợp với ranitidine, dexamethasone (4mg mỗi 6 giờ), và vit K (10 mg uống mỗi ngày trong 3 ngày). Bn vẫn không sốt và không có bất thường khác khi khám thần kinh lại ở những lần sau. Xét nghiệm thêm trong 3 ngày sau ghi nhận mức phospho sau khi ăn là 1,6mg%. calcium, magnesium, ure, creatinine, bilirubine, protein toàn phần, albumine, globuline, SGOT, SGPT, và alkaline phosphatase vẫn trong giới hạn bình thường.

THỦ TỤC CHẨN ĐOÁN ĐÃ ĐƯỢC LÀM.

Chẩn đoán phân biệt

Bs DAVID E. THALER (giáo sư thần kinh, khoa đột quị): nét chính trong trường hợp này là biểu hiện không điển hình của các triệu chứng thần kinh. Các triệu chứng của bn gợi ý một biểu hiện trong sọ do viêm hay do tăng áp lực nội sọ, tuy nhiên chúng không giúp định vị sang thương. Kết quả của khám tổng quát và khám thần kinh đặc biệt đều bình thường. Bn không có sốt, không dấu màng não (mà thường biểu hiện như sợ ánh sáng và cứng gáy), bệnh não, rối loạn ngôn ngữ, thờ ơ, mất thị lực, khiếm khuyết thị trường, phù gai, mất cảm giác nửa người, liệt nửa người, thất điều, hay các phản xạ bệnh lý. Sự mất cân xứng các phản xạ ở chân có lẽ không liên quan đến triệu chứng của bn. Các biểu hiện không điển hình như vậy không phải là không thường gặp trong thực tế lâm sàng, tuy nhiên chúng đặc biệt là một thách thức trong trường hợp này. Chúng ta có thể xem lại các khảo sát hình ảnh học được không?

Bs MICHAEL H. LEV (khoa hình ảnh học thần kinh): CT scan não (Hình 1) không có cản quang cho thấy một vùng tăng đậm độ ở vỏ não thùy thái dương (TD) trái, một biểu hiện gợi ý sự xuất huyết (XH); nó được bao quanh bởi vùng phù giảm đậm độ ở chất trắng và chất xám thùy thái dương. Các hình MRI sau đó đã làm chắc sự xuất hiện sang thương XH ở thùy TD trên bên trái. Trên hình T2 (Hình 2), tín hiệu tăng đậm độ lan rộng, gợi ý tình trạng phù, xuất hiện ở chất trắng (nhiều hơn ở chất xám) của thùy TD và vành tia bên trái, và lan rộng đến thùy đỉnh và nắp trán. Hình T1 (Hình 3) cho thấy tín hiệu tăng đậm độ ở thùy TD trái, gợi ý sự XH bán cấp. Sau khi dùng gadolinium, có sự tăng quang nhẹ ở viền. Không có bằng chứng lưu lượng chậm hay cục máu trong lòng mạch.

Bs THALER: người phụ nữ trẻ khoẻ mạnh này có XH trong não ở thùy TD trái, mà tôi cho rằng là bán cầu ưu thế ngôn ngữ. Gần như tất cả những bn như vậy có rối loạn ngôn ngữ cảm nhận. Khiếm khuyết thị trường bên phải cũng điển hình trừ tụ máu đặc biệt ở phía trước. Đau đầu thường gặp. Động kinh gặp trong 25% trường hợp. Hồi phục rất nhanh rối loạn ngôn ngữ Wernicke trong XH thùy TD trái, mà có thể giải thích sụ vắng mặt rối loạn ngôn ngữ ở bn này một tuần sau khi khởi bệnh.

XH trong não là một biểu hiện mà đa số thường gặp ở người già với cao huyết áp (Bảng 1). Ở Rochester, Minnesota, tỉ lệ ở người 35-54 tuổi là 3/100.000; trên 75 tuổi là 571/100.000. vài chủng tộc có nguy cơ cao như người Nhật trên 40 tuổi là 120/100.000. Cao HA là nguyên nhân đa số ở người già nhưng hiếm ở người trẻ. Vị trí ở ngoại vi vỏ não là vị trí ít gặïp nhất; XH vào bèo sẫm, tiểu não, đồi thị, và cầu não thì thường gặp hơn. Ơû người trẻ với XH não không do chấn thương, chẩn đoán thường nhất là dị dạng mạch máu, chẳng hạn như dị dạng động-tĩnh mạch, phình động mạch, hay u mạch máu dạng hang. U XH luôn luôn là chẩn đoán được đề cập, nhất là ở bn không cao HA. MRI cản quang thường được làm vài tuần sau khi XH não, để phát hiện các sang thương cơ bản mà không rỏ khi XH chồng lên.

 Bảng 1. Cơ Chế XH Trong Não

Cao HA

Chấn thương

Dị dạng mạch máu

Phình động mạch

Dị dạng động-tĩnh mạch

U mạch máu dạng hang

U

Rối loạn đông máu

Bệnh rối loạn đông máu

Dùng thuốc kháng đông

Dùng tác nhân tiêu sợi huyết

Bệnh mạch máu dạng bột ở não

Huyết khối tĩnh mạch và tăng áp lực tĩnh mạch

Nhồi máu XH

Dùng các tác nhân giống giao cảm (như., cocain)

Viêm mạch máu

 Các rối loạn XH, cả hai tự phát và do điều trị, là chẩn đoán phân biệt ở người trẻ, tuy nhiên bn không có vấn đề trên. Huyết khối tĩnh mạch (TM) hay xoang TM não với nhồi máu và XH có thể xảy ra, trong trường hợp đó bn có thể biểu hiện đau đầu nhẹ hay nặng như ở bn này. Tuy nhiên, phù gai trong 50%, động kinh 29%, giảm ý thức 29%; bn này không có các biểu hiện trên. Hơn nửa, tiền sử của bn không gợi ý tình trạng tăng đông, chẳng hạn như huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi, hay xẩy thai tự phát trong 3 tháng đầu hay tiền sử gia đình có tình trạng tăng đông. Tuy nhiên, biểu hiện hình ảnh học không giúp chẩn đoán cũng không loại trừ trường hợp này.

Bn có sốt nhẹ 5 tháng trước. Nếu bệnh sử này có liên quan đến tình trạng của bn thì chẩn đoán phân biệt sẽ hẹp hơn. Các nét chính của bệnh trước đây mà hồi phục tự phát là sốt, đau đầu, khó thở, và ho khan. Giải thích có lẽ là tình trạng nhiễm trùng phổi với tác nhân không điển hình, mắc phải ở cộng đồng. Không có đặc điểm khác gợi ý viêm nội tâm mạc nhiễm trùng hay nhiễm trùng hô hấp trên ở các xoang hay nơi khác. Đau đầu mà đi kèm giai đoạn đó làm phức tạp thêm bệnh cảnh của bn. Thức và đau về đêm mà nặng khi bn nằm ngửa gợi ý do tăng áp lực nội sọ (TALNS). Tuy nhiên khó có sang thương khối đủ lớn gây TALNS và giảm tự phát mà không để lại dấu vết trên X-quang. Có những tình trạng khác không phải là sang thương khối nhưng gây TALNS; một số trong số chúng như não úng thủy hay huyết khối TM hay xoang TM não, có thể giảm tự phát. Không có bằng chứng hình ảnh của một trong hay trường hợp này, mặc dù chụp TM hay mạch máu MRI với cản quang được yêu cầu để loại trừ huyết khối TM hay xoang TM não. Yếu và đau đầu lần đầu và hồi phục nhanh chóng, mà tôi nghĩ là dưới 1 tuần. Tôi tin rằng 1 tuần là quá ngắn của giai đoạn huyết khối TM để gây ra TALNS lành tính và rồi thì hồi phục. Trong bệnh toàn thân, đặc điểm đau đầu của bn này là không đặc hiệu và có thể không phải là TALNS.

Việc cho rằng sốt của bn liên quan đến các biểu hiện hiện tại, tôi nghĩ rằng XH não là hậu quả của viêm mạch máu não (Bảng 2). Ba hội chứng thần kinh-phổi không nhiễm trùng chính mà kết hợp với viêm mạch máu là-bệnh u hạt của Wegener, sarcoidosis, và ban XH Henoch-Schonlein-Tuy nhiên tất cả bệnh này thì không phù hợp. Bệnh sinh của viêm động mạch nhiễm trùng liên quan hoặc với lan theo đường máu, như viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, hay lan trực tiếp từ ổ nhiễm trùng kế cận, như trong viêm màng não do mycobacterium hay viêm tắc TM nhiễm trùng do hậu quả của bệnh xoang. Không có bằng chứng cho rằng bn này có một trong những bệnh kể trên.

Bảng 2. Các Hội Chứng Viêm Mạch Máu Não Đặc Biệt Những Bệnh Kết Hợp Với XH Trong Não

Viêm mạch máu hoại tử nguyên phát

Viêm nút quanh động mạch

Bệnh u hạt Wegener

Viêm mạch máu kết hợp với bệnh hệ thống

Lupus ban đỏ hệ thống

Viêm khớp dạng thấp

Sarcoidosis

Bệnh Behcet

Viêm mạch quá mẫn

Ban XH Henoch-Schonlein

Viêm mạch do thuốc

Viêm mạch kết hợp với nhiễm trùng

Nhiễm trùng vi khuẩn thường kết hợp với viêm nội tâm mạc nhiễm trùng

Nhiễm nấm

Nhiễm siêu vi

Nhiễm ký sinh trùng

 Bệnh phổi gốc của bn có lẽ là viêm phổi không điển hình. Những viêm phổi này thường tự lành và thường kèm với sốt, ho khan, khó thở, và nhất là, đau đầu. Bn này không bị nhiễm HIV và không có suy giảm miễn dịch. Do đó, vấn đề là nhận ra nhiễm trùng ở người khoẻ mạch, tự giới hạn, và kèm với viêm mạch hệ thần kinh trung ương.

Nguyên nhân được biết thường gặp nhất của viêm phổi không điển hình là do Mycoplasma pneumoniae. Khoảng 5% có biểu hiện thần kinh. Bệnh sinh của biểu hiện thần kinh là do hoặc xâm lấn trực tiếp vào hệ thần kinh trung ương do độc tố hay do kháng thể được tạo ra vì viêm phổi. Biến chứng thần kinh bao gồm viêm não-màng não, viêm đa rễ thần kinh (bao gồm hội chứng Guilain-Barre), bệnh thần kinh sọ, loạn thần cấp, thất điều tiểu não, và viêm tủy cắt ngang. Đột quị nhủn não và XH thì ít gặp, tuy nhiên có những cố gắng để tìm sự liên kết mycoplasma với viêm mạch máu não. Viêm mạch do u hạt của hệ thần kinh là viêm mạch gần như đặc biệt khu trú ở các mạch máu nhỏ ở màng não và nhu mô. Do XH não có thể xảy ra do các viêm mạch có thể điều trị được này, người ta cho rằng bất cứ sinh thiết nào được làm vì XH não vô căn, các màng não như màng mềm, màng nhện nên được lấy trong các mẫu sinh thiết. Đặc biệt, ở bn viêm mạch do u hạt, các tiểu thể như mycoplasma được tìm thấy trong các tế bào khổng lồ, gợi ý là một nguyên nhân liên quan.

Tác nhân sinh bệnh thường nhất của viêm động mạch nhiễm trùng, khi không có viêm nội tâm mạc và viêm màng não, là nấm. Aspergillus fumigatus có khuynh hướng xâm lấn thành mạch máu và có thể kết hợp với XH dưới màng nhện và XH não. Không phải tất cả nấm đều có thể là nguyên nhân gây bệnh phổi ở vật chủ bình thường, với sự hồi phục tự phát. Bệnh aspergillus lan tỏa thì hiếm gặp nhưng không phải không có.

Nấm có thể gây nhiễm ở phổi của người có miễn dịch bình thường gồm Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, và các loài actinomyces. Nhiễm nấm ở người bình thường cũng như người suy giảm miễn dịch bao gồm các tác nhân như Cryptococcus neoformans, Nocardia asteroides, Sporothrix schenckii, Penicillium marneffei, và các loài geotrichum, tuy nhiên các tác nhân này có lẽ ít lan từ phổi vào hệ thần kinh trung ương ở người bình thường hơn ở người giảm miễn dịch.

Nhiễm C. immitis thường ở vùng Arizona va thung lũng trung tâm của California và, ngoài Mỹ, trong vùng rộng lớn bao gồm Guatemala, Honduras, Nicaragua, và El Salvador. Nhiễm nấm coccidioidose có thể vài tháng sau bệnh phổi. Mặc dù suy giảm miễn dịch làm tăng nguy cơ lan tỏa bệnh, đa số bn với bệnh lan toả thường là người có miễn dịch bình thường. Bệnh ngoài phổi có triệu chứng gặp dưới 1% những người bị viêm phổi, mặc dù khảo sát nước tiểu và mắt của bn nhiễm trùng đã cho thấy có sự lây nhiễm theo đường máu không triệu chứng lên đến một nửa trường hợp. Các màng não bị liên quan trong một phần ba trường hợp bệnh ngoài phổi và thường là vị trí có biểu hiện lây nhiễm lâm sàng duy nhất. Thậm chí ở những người viêm màng não được chứng minh trên giải phẩu bệnh, tuy nhiên, các dấu hiệu màng não thường chỉ gặp trong 50% trường hợp.

Vài báo cáo bệnh học mô tả viêm mạch với nhiễm coccidioidose hệ thần kinh trung ương. Biểu hiện lâm sàng của trường hợp này liên quan chặc chẽ với nhiễm coccidioidose ở ngực theo sau là lan theo đường máu vào hệ thần kinh trung ương, đưa đến viêm mạch và XH não. Tuy nhiên, biểu hiện là sự giải thích khá bất thường của XH não ở bn này. Dịch tể học của XH não gợi ý bn này có lẽ có dị dạng mạch máu, u, hay huyết khối TM.

Tiếp cận chẩn đoán trong trường hợp này nên được bắt đầu bằng các khảo sát huyết thanh, chẳng hạn như cố định bổ thể, khuếch tán miễn dịch, hay các xét nghiệm về kết tập latex, để nhận ra tác nhân gây bệnh phổi. Chọc dò thắt lưng có lẽ không cung cấp thông tin chẩn đoán đủ nhanh và đặc hiệu để giúp quyết định điều trị, mặc dù nó có lẽ nên được làm. Chụp mạch não đồ, mà phát hiện những bất thường mạch máu trong khoảng một nửa bn XH trong sọ không do chấn thương mà không có sang thương choáng chổ cơ bản nào được biết, nên được đề cập trong trường hợp này. Ơû những bn XH não và biểu hiện mạch não đồ bình thường, lấy bỏ tụ máu bằng phẩu thuật có thể trợ giúp chẩn đoán. Dựa trên lâm sàng và hình ảnh học, bn này không yêu cầu can thiệp phẩu thuật thần kinh cấp cứu để cho ích lợi điều trị ngay. Không có bằng chứng thuyết phục để giải thích XH của bn này, tuy nhiên, một mẩu sinh thiết, bao gồm mẩu từ màng mềm não, nên được làm để khảo sát mô học bệnh lý.

Chẩn đoán lâm sàng

U NÃO.

Chẩn đoán của Bs DAVID E. THALER

XH não thùy.

Viêm mạch do nấm?

THẢO LUẬN BỆNH HỌC

Bs MATHHEW P. FROSCH (Bệnh học thần kinh): thủ thuật chẩn đoán là sinh thiết não mở. Khảo sát cho thấy nhồi máu với sự tích tụ đại thực bào và mô hạt sớm (Hình 4). Trong màng mềm não, ghi nhận vài TM bị huyết khối (Hình 5). Các cục huyết khối cho thấy những mức độ tổ chức khác nhau, với vài nguyên bào sợi phát triển bên trong (Hình 6). Vắng mặt các vết nhuộm trên các sợi đàn hồi (Hình 7) đã làm chắc sự hợp nhất của các mạch máu bị huyết khối này như là những TM (ngược với các động mạch kế cận). Không thấy bằng chứng nhiễm trùng. Chẩn đoán bệnh học, vì vậy, là huyết khối TM não, mà đưa đến nhồi máu tiến triển của thùy TD sau bên trái.

 

Hình 4. Mẩu sinh thiết não cho thấy nhồi máu vỏ não, với thâm nhiễm đại thực bào và mô hạt sớm.

 

Hình 5. Huyết khối TM ở TM màng mềm

 

 Hình 6. Huyết khối trong lòng mạch cho thấy bằng chứng về sự tổ chức, tăng sinh nguyên bào sợi bên trong và các kên mạch máu nhỏ.

Hình 7. Huyết khối trong TM được nhận biết nhờ vắng mặt các sợi đàn hồi. Ngược lại, động mạch kế cận chứa các sợi đàn hồi trong (đầu mũi tên).

Huyết khối TM não là nguyên nhân đột quị tương đối hiếm gặp. Trong tình trạng này, huyết khối TM khu trú (TM dẫn lưu nông hay sâu) hay xoang TM của sọ đưa đến thiếu máu cục bộ, nhồi máu, hay cả hai, với hậu quả thiếu sót thần kinh sau đó. Đau đầu được nhận biết trong một loạt ca lâm sàng như là triệu chứng đầu tiên, mặc dầu phù gai, dấu cục bộ (kể cả co giật), và thay đổi ý thức cũng nổi bật. Nói chung, vài biểu hiện có thể gặp; bao gồm TALNS riêng biệt (với đau đầu và phù gai), dấu cục bộ, bệnh não cấp sau đó, và hội chứng xoang hang (với đau đầu, đau mặt với mặt đỏ, phù, liệt vận nhãn, xung huyết ổ mắt và võng mạc). Có nhiều loại liên quan dẫn lưu TM, mặc dù thường gặp nhiều vị trí huyết khối. Xoang dọc trên, riêng biệt hay kết hợp với các vị trí khác, là vị trí thường gặp nhất.

Yếu tố nguy cơ quan trọng là tình trạng tăng đông. Có thai và đặc biệt những thay đổi ở sản phụ là những yếu tố nguy cơ quan trọng; chúng có thể là yếu tố nguy cơ ưu thế trong hơn 20% trường hợp. Dùng thuốc ngừa thai uống cũng là yếu tố nguy cơ. Đột biến yếu tố V Leiden và biến đổi đa hình guanine thành adenine cũng là những yếu tố nguy cơ.

Trong trường hợp này, sau khi chẩn đoán dựa vào sinh thiết, bn được tìm đột biến yếu tố V Leiden, đa dị hình prothrombine, thiếu protein C, S và antithrombine III; tất cả đều âm tính. Không có bằng chứng kháng thể anticardiolipin. Vì bn được điều trị kháng đông, các khảo sát về chức năng của dòng thác đông máu đã không được làm.

CHẨN ĐOÁN GIẢI PHẨU HỌC

Huyết khối TM não, đưa đến nhồi máu XH ở thùy TD sau bên trái.

Bổ sung

Bs FERDINANDO S. BUONANNO (Thần kinh học): tôi đã khám lại bn 17 tháng sau đó. Bn vẫn dùng kháng đông và không có đau đầu hay co giật, không có triệu chứng cục bộ, và không có biến chứng XH.

(Dịch từ Case Records Of The Massachussette General Hospital, Case 16-2002, N Engl J Med 2002, Vol. 346, No. 21: 1651-1658).