THAM KHẢO THẦN KINH HỌC

Nhận Định Bước Đầu về Bệnh Xơ Cứng Rải Rác ở Việt Nam:

Khảo Sát Tiền Cứu 13 Trường Hợp.

Lê Minh (BS CK II), Trần Ngọc Tài, Trần Thanh Hùng, Nguyễn Lê Trung Hiếu, Phạm Văn Ý, GS Lê Văn Thành (bộ môn nội thần kinh trường ĐH Y Dược TP HCM và khoa nội thần kinh BV Chợ Rẫy.

Tóm tắt

Cơ sở của nghiên cứu: Bệnh xơ cứng rải rác là một bệnh mất myelin mắc phải của hệ thần kinh trung ương rất hay gặp ở các xứ ôn đới, nhiều ở lứa tuổi thanh niên và trung niên. Dữ liệu về loại bệnh này ở các nước đông nam á còn ít, ngoại trừ các số liệu dịch tễ học đã được công bố tại Malaysia năm 1988. Một khảo sát hồi cứu về khía cạnh chẩn đoán loại bệnh này tại một khoa thần kinh học của Tp Hồ Chí Minh đã được thực hiện năm 1999 – 2000 và công bố năm 2001. Chất lượng khoa học của một khảo sát hồi cứu luôn luôn bị nhiều giới hạn nên chúng tôi đã tiến hành khảo sát tiền cứu khía cạnh chẩn đoán của loại bệnh này tại khoa thần kinh học bệnh viện Chợ Rẫy trong thời gian từ tháng 12/2000 đến hết tháng 01/2003. Mục tiêu của nghiên cứu: Các mục tiêu của nghiên cứu này gồm có (1) xác định xem bệnh xơ cứng rải rác có hiện diện thật sự ở Việt Nam hay không? (2) xác định các thể loại chẩn đoán bệnh xơ cứng rải rác theo phân loại của Poser; (3) khảo sát các đặc điểm lâm sàng của bệnh xơ cứng rải rác ở Việt Nam; (4) khảo sát đặc điểm chung của dịch não tuỷ và đặc điểm hình ảnh học cộng hưởng từ được gặp trong bệnh xơ cứng rải rác. Phương pháp nghiên cứu là phương pháp mô tã cắt ngang, được thực hiện bởi một nhóm nghiên cứu viên cố định, dựa theo các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh xơ cứng rải rác của Poser . Kết quả cho thấy có 12 bệnh nhân được xếp loại trong nhóm chẩn đoán chắc chắn là bệnh xơ cứng rải rác trên lâm sàng (11 A1 và 1 A2), và 1 bệnh nhân được xếp loại chẩn đoán có thể có trên lâm sàng (1 C3). Đa số các bệnh nhân đều là nữ (11/13), tuổi phát bệnh trung bình là 28. Các đặc điểm lâm sàng được ghi nhận cũng phù hợp với nhận định của y văn, trong đó nổi bật lên các triệu chứng của các tổn thương tại đường thị giác, tuỷ gai, thân não và tiểu não.  Thăm dò hình ảnh học bằng chụp cộng hưởng từ đã được áp dụng cho 11/13 các bệnh nhân. Các thăm dò cần thiết khác về cận lâm sàng trong bệnh xơ cứng rải rác như phương pháp tập trung đẳng điện dải IgG oligoclonal trong dịch não tuỷ, đo chỉ số IgG, và thăm dò điện thế gợi đã không được thực hiện vì không có phương tiện. Chúng tôi cũng bàn luận về các vấn đề liên quan gồm có: khuyến cáo về tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh xơ cứng rải rác của Hội Thảo Quốc Tế về Chẩn Đoán Bệnh Xơ Cứng Rải rác năm 2000; vai trò của các thăm dò cận lâm sàng; các chẩn đoán phân biệt của bệnh xơ cứng rải rác. Kết luận: Bệnh xơ cứng rải rác thật sự có mặt ở Viêt Nam và cần được tiếp cận chẩn đoán và xử trí kịp thời. Để đạt được mục đích này cần là tốt qui trình chẩn đoán lâm sàng, hình ảnh học cộng hưởng từ và bổ sung thêm các thăm dò cận lâm sàng cần thiết khác như kỹ thuật tìm dải IgG oligoclonal trong dịch não tuỷ, đo các loại điện thế gợi.

Abstract

Preliminary remarks on multiple sclerosis in Viet Nam: a prospective study on 13 cases.

LE Minh, TRAN Ngoc Tai, TRAN Thanh Hung, NGUYEN Le Trung Hieu, PHAM Van Y, LE Van Thanh

Background: Multiple sclerosis is an acquired demyelinating disease of the central nervous system, affecting firstly young adult and middle-aged people in temperate zone. It is the most common acquired demyelinating in North America and Europe, with a gradient of increasing prevalence with increasing latitude. Epidemiologic data concerning multiple sclerosis in the South-East Asia countries are scarce, except those published by Malaysian researchers in 1988. A retrospective study on the diagnostic aspects of  multiple sclerosis in one neurology departement at HCM city was carried out in 1999-2000 and showed that multiple sclerosis was really present in this country. The obvious low scientific value of  all retrospective studies pushed us to set up this prospective study on the diagnostic aspects of multiple sclerosis in the neurology department of Cho Ray Hospital, from december 2000 to january 2003. Objectives: the objectives of this study are: (1) to determine whether multiple sclerosis does exist in Viet Nam? (2) to look at the diagnostic approach of multiple sclerosis based upon the Poser’s criteria; (3) to study the clinical findings of mutiple sclerosis in vietnamese people; and (4)  to study the general CSF abnormalities, and the MRI characteristics found in multiple sclerosis. Method:  prospective and descriptive study on the  diagnostic aspects of multiple sclerosis based upon the POSER’s criteria, in which the clinical examination and other diagnostic approaches were carried out by an unique team of  neurologists. Results: twelve patients fitted in with the clinically definite multiple sclerosis category (11 A1 and 1 A2), and one patient in the category of clinically probable multiple sclerosis (C3). There was the presence of female predominance (11 patients), and the mean age of onset was 28 years. The clinical features were in accordance with those described in the medical literature, with the outstanding symptoms of visual pathways, spinal cord, and brainstem/cerebellum involvements. MRI study was done in 11 patients. The other necessary diagnostic methods and investigation for multiple sclerosis diagnosis such as isoelectric focusing for oligoclonal IgG bands, IgG index, pattern-reversed VEPs, SSEPs, and BAEPs were lacking and not done therefore. We also discussed about other related aspects such as the application in Viet Nam of the new diagnostic criteria for mutiple sclerosis of the International Panel on the Diagnosis of  Multiple Sclerosis 2000,  the value of  the diagnostic methods, and the differential diagnosis of  multiple sclerosis. Conclusion: Multiple sclerosis really exist in Viet Nam, and should be more investigated. This aim will be attained only with the improvement by the vietnamese neurologists of  the diagnostic approach of this disorder, and with the use of other  needed investigation tools such as evoked potentials, and cerebrospinal fluid analysis for IgG oligoclonal bands.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xơ cứng rải rác (XCRR) là một bệnh viêm của hệ thần kinh trung ương trong đó có sự hình thành rất đặc trưng của các mảng mất myelin tại não bộ và tuỷ gai. Bệnh đã được đề cập lần đầu tiên cách nay 160 năm bởi một thày thuốc Scotland1 nhưng chỉ thật sự được mô tả một cách hệ thống và nghiêm túc lần đầu tiên trong ba thập niên cuối của thế kỷ thứ 19 bởi một thày thuốc thần kinh học Pháp là Jean Martin Charcot taị bệnh viện La Salpêtrière. Charcot đã gọi bệnh dưới nhiều tên khác nhau như scléroses en plaques, sléroses en plaques disséminées, sclérose multiloculaire và sclérose généralisée. Suốt cuộc đời hành nghề của mình, Charcot đã tổng kết được 34 trường hợp  và qua đó đã có những đóng góp quan trọng bước đầu trên các khía cạnh sau đây của bệnh: xếp loại bệnh, mô tả tương quan lâm sàng-bệnh học, nêu lên các giải thích sinh lý bệnh học, và nói lên sự tuyệt vọng về phương diện điều trị bệnh này.1 Các tác giả Anh Mỹ thời đó gọi bệnh là disseminated sclerosis, insular sclerosis hay lobular and diffuse sclerosis. Tại Đức bệnh được gọi tên là multiple Sklerose hay multiple inselformige Sklerose, multiple Hirnsklerose và multiple Sklerose des Nervensystem. Kể từ lúc đó đến ngày nay nhiều khía cạnh khác nhau của bệnh  đã được khảo sát  và dần dần sáng tỏ theo thời gian như  mô tả bệnh (1838-1981), định danh và xếp loại bệnh  (1849-1983), cơ chế sinh bệnh (1849-1972), phát hiện về mô thần kinh đệm và hiện tượng tái myelin hoá (1858-1988), dịch tễ học của bệnh (1883-1976), và thái độ điều trị bệnh (1841-1983).¹

Việc định danh bệnh XCRR chỉ ổn định kể từ thập niên 50 của thế kỷ 20, với tên gọi là multiple sclerosis ở các nước nói tiếng Anh (sách chuyên khảo đầu tiên tựa là multiple sclerosis do Douglas McAlpine, Nigel Compston và Charles Lumsden viết và xuất bản năm 1955) nhưng riêng tại Pháp thì vẫn duy trì tên bệnh là sclérose en plaques. Nếu dựa theo tiếng Anh thì tương đương của tiếng Việt là bệnh xơ hoá nhiều nơi hay nhiều ổ, đối với tên gọi Pháp ngữ tương đương Việt ngữ sẽ là bệnh xơ hoá nhiều mảng. Trong khi chờ đợi có sự thống nhất định danh mới cho bệnh này ở Việt Nam, chúng tôi vẫn tiếp tục sử dụng thuật ngữ bệnh xơ cứng rải rác của từ điển Y Dược Pháp Việt năm 1976 của Nhà Xuất bản Y Học.

Trên phương diện lâm sàng đặc điểm nổi bật và rất đặc thù của bệnh XCRR là tính đa dạng của các triệu chứng chức năng và thực thể về thần kinh chứng tỏ tổn thương phân bố rải rác trong không gian (dây thần kinh thị, bán cầu đại não, thân não, tiểu não, tuỷ gai) và phân bố rải rác trong thời gian (thường là nhiều đợt tái đi tái lại, với các tổn thương cũ xen với tổn thương mới mà hình ảnh cổng hưởng từ  sẽ giúp phát hiện , xác định độ tuổi).6,9,12 Dựa trên kiểu cách diễn tiến của bệnh XCRR, người ta đã thống nhất phân loại bệnh ra thành bốn nhóm bệnh hay thể bệnh khác nhau: nhóm bệnh XCRR lành tính (benign MS) chiếm 10% các trường hợp, có phục hồi hoàn toàn sau các đợt bùng phát đơn độc, không gây phế tật hay gây phế tật không đáng kể sau 10 – 15 năm tiến triển; nhóm bệnh XCRR tái phát – thoái lui hay tái đi tái lại (relapsing - remitting MS) chiếm 40% các trường hợp, có các đợt bùng phát triệu chứng xen kẽ bởi các giai đoạn thoái lui hoàn toàn hay gần hoàn toàn các triệu chứng, nhưng khác với nhóm lành tính ở chỗ các đợt bùng phát nhiều hơn và có thể gây phết tật thần kinh nhiều hơn; nhóm bệnh XCRR nặng dần thứ phát (secondary progressive MS) chiếm tỷ lệ 40% các trường hợp, có kiểu diễn tiến tương tự nhóm tái đi tái lại nhưng sự phục hồi chức năng thần kinh kém, phế tật thần kinh nặng dẫn trong khoảng giữa hai đợt bùng phát; nhóm bệnh XCRR nặng dần nguyên phát (primary progressive MS) chiếm 10% các trường hợp trong đó bệnh cảnh nặng dần liên tục, không có khoảng thời gian thoái lui triệu chứng, và nhanh chóng dẫn đến phế tật nặng nề.1,5,20

Do các đặc điểm lâm sàng và diễn tiến của nó, bệnh XCRR dễ bị nhầm lẫn với nhiều loại bệnh khác của hệ thần kinh trung ương.10 Các câu hỏi đặt ra cho bác sĩ thần kinh học khi đứng trước một bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh XCRR gồm có như sau: bệnh sử có phù hợp không? Có sự hiện diện của nhiều tổn thương trong hệ thần kinh trung ương hay không? Bản chất của tổn thương có thuộc loại huỷ myelin hay không? Có sự hiện diện của một cơ chế miễn dịch bất thường tác động lên hệ thần kinh trung ương hay không? Có một chẩn đoán nào khác hơn nữa có thể giải thích được bệnh cảnh của bệnh nhân này? Việc chẩn đoán bệnh do đó luôn luôn phải là một chẩn đoán loại trừ, dựa trên đặc điểm phân bố rải rác trong thời gian và không gian của các triệu chứng thần kinh, dựa trên các bằng cớ cận lâm sàng chứng tỏ có sự hiện diện của nhiều tổn thương rải rác trong hệ thần kinh trung ương (hình ảnh cộng hưởng từ, điện thế gợi), và dựa trên sự hiện diện của một cơ chế miễn dịch bất thường liên quan tới hệ thần kinh trung ương (tăng IgG trong dịch não tuỷ, Oligoclonal band trong dịch não tuỷ).12 Để tiện lợi và tăng cường chất lượng khoa học cho việc chẩn đoán, điều trị và nghiên cứu về căn bệnh thiên hình vạn trạng này, Poser và cộng sự đã đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh XCRR vào năm 1983;14 các tiêu chuẩn này đã được áp dụng rộng rãi từ đó đến nay trên toàn thế giới, cũng như đã được áp dụng trong khảo sát hồi cứu về bệnh XCRR từ tháng 12 / 1999 đến tháng 7 / 2000 do chúng tôi thực hiện và đã công bố trong năm 2001.8 Hội thảo quốc tế về chẩn đoán bệnh XCRR mới đây lại đưa ra những khuyên cáo mới về tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh XCRR nhằm làm cho chẩn đoán được dễ dàng và chính xác hơn.12

Cho đến nay, nguyên nhân đích thực của bệnh XCRR vẫn chưa được xác định. Giả thuyết về các yếu tố nguyên nhân và cơ chế sinh bệnh đã được đưa ra gồm có như sau: (1) yếu tố di truyền, dựa trên sự ghi nhận về xuất độ của bệnh có cao hơn ở một số quần thể người cụ thể (anh em của người bị bệnh XCRR, anh em song sinh một trứng, người có locus DR trên nhiễm sắc thể số 6, người có HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-B7 và HLA-A3); (2) yếu tố môi trường như càng đi xa xích đạo thì xuất độ bệnh càng cao, vai trò của một số tác nhân gây nhiễm (retrovirus, Chlamydia pneumoniae, Herpesvirus type 6); (3) vai trò của các phản ứng tự miễn sau khi có sự tương tác giữa yếu tố gây nhiễm với các thành phần của hệ thống miễn dịch  như limpho bào T (cơ chế bắt chước phân tử – molecular mimicry).2,3,16 Mặc dù chưa rõ nguyên nhân, việc điều trị bệnh XCRR dựa theo các hiểu biết về cơ chế sinh bệnh và sinh lý bệnh học vẫn ngày càng có nhiều tiến bộ, có thật sự cải thiện tình trạng sức khoẻ của các bệnh nhân XCRR.4 Các loại điều trị này gồm có methylprednisolone cho giai đoạn tái phát cấp tính, và các thuốc ức chế hay điều chỉnh miễn dịch khác để làm hãm tốc độ tiến triển của bệnh (ví dụ như interferon beta).

Tỷ lệ bệnh toàn bộ của bệnh XCRR dao động nhiều tuỳ theo từng vùng một trên thế giới và được giải thích như là biểu lộ của sự tương tác phức tạp giữa yếu tố địa dư và yếu tố di truyền.2,3 Nhận định chung về tỷ lệ bệnh mới của bệnh XCRR cho thấy  tỷ lệ này  tăng dần khi đi càng xa khỏi xích đạo.  Tỷ lệ bệnh toàn bộ của bệnh XCRR bằng khoảng 100 / 100 000 dân tại các vùng ôn đới của bắc Âu, bắc Mỹ và bằng khoảng 300 / 100 000 dân tại các đảo Orkney và Shetland. Ơû các các nước Châu Á và Châu Phi tỷ lệ bệnh toàn bộ thấp hơn nhiều, bằng khoảng 5 / 100 000 dân. Các số liệu dịch tễ học về bệnh XCRR tại Châu Á còn  ít với tỷ lệ bệnh toàn bộ tại Hong Kong bằng 0.9 / 100 000 dân, bằng 0.8 đến 0.9 / 100 000 dân tại Đài Loan, bằng 2 / 100 000 dân tại tỉnh Vân NamTrung quốc, bằng 2.1 / 100 000 dân tại Nhật Bản, và bằng 2 / 100 000 tại Malaysia.2,17 Tại Việt Nam chưa có khảo sát dịch tễ học về bệnh XCRR, riêng tại miền Nam một khảo sát hồi cứu về các trường hợp được chẩn đoán là bệnh XCRR đã được công bố vào năm 2001.8 Độ tin cậy của một khảo sát hồi cứu  luôn luôn là rất giới hạn do đó chúng tôi đã tiếp tục tiến hành ngay sau đó một khảo sát tiền cứu về khía cạnh chẩn đoán của bệnh XCRR tại phía Nam nước ta mà các kết quả được trình bày trong báo cáo khoa học này.

BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP

Phương pháp nghiên cứu

Chúng tôi áp dụng phương pháp khảo sát tiền cứu và mô tả cắt ngang tất cả các trường hợp bệnh nhân thần kinh có bệnh cảnh lầm sàng gợi ý của bệnh XCRR cụ thể gồm các điểm sau như sau:

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh XCRR của POSER

-          Áp dụng nguyên tắc chung nhất của chẩn đoán bệnh xơ cứng rải rác là tìm thấy sự hiện diện của ba đặc điểm sau: (1) tính rải rác trong thời gian, nghĩa là có ít nhất  hai đợt bùng phát trở lên; (2) tính rải rác trong không gian, nghĩa là tìm thấy các triệu chứng chức năng và / hay thực thể chứng tỏ có ít nhất từ hai vùng khác nhau trở lên của hệ thần kinh trung ương bị tổn thương; (3) đã loại trừ được các loại bệnh khác vốn có thể cho bệnh cảnh tương tự.

-          Áp dụng các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh xơ cứng rải rác của Poser và cộng sự viên để đối chiếu các chẩn đoán bệnh xơ cứng rải rác của bác sĩ chuyên khoa thần kinh Việt Nam và phân loại các thể chẩn đoán trong lô nghiên cứu (bảng 1).

1.      Chẩn đoán chắc chắn trên lâm sàng (CĐCCLS) bệnh xơ cứng rải rác (Clinically definite MS) đòi hỏi phải có bằng cớ về sự hiện diện của từ hai tổn thương trở lên được ghi nhận qua cả khai thác bệnh sử lẫn khám thực thể thần kinh hoặc qua bệnh sử có bằng cớ về hai đợt bùng phát triệu chứng, kèm theo là có dấu hiệu thần kinh lâm sàng của một tổn thương và bằng cớ công hưởng từ (MRI) hay điện thế gợi (EP) về sự hiện diện của những tổn thương khác.

2.      Chẩn đoán chắc chắn với hỗ trợ cận lâm sàng (CĐCCCLS) bệnh xơ cứng rải rác (Laboratory – supported definite MS)  đòi hỏi phải có bằng chứng về sự hiện diện của hai tổn thương khác nhau qua hỏi bệnh sử hoặc qua khám thực thể thần kinh. Nếu chỉ có sự hiện diện của một tổn thương trong hỏi bệnh sử hay thăm khám thực thể, cần phải có thêm sự hiện diện của ít nhất một tổn thương khác phát hiện nhờ cộng hưởng từ (MRI) hoặc điện thế gợi (EP). Thêm vào đó lượng và kiểu hình IgG dịch não tủy phải là bất thường.

3.      Chẩn đoán có thể có trên lâm sàng (CĐCTLS) bệnh xơ cứng rải rác, đòi hỏi hoặc bệnh sử hoặc thăm khám thực thể cung cấp bằng chứng về sự hiện diện của từ hai tổn thương trở lên. Nếu bệnh sử chỉ cung cấp bằng chứng về một tổn thương và thăm khám thực thể thần kinh cũng chỉ cung cấp bằng chứng về một tổn thương khác, cần phải có thêm bằng chứng cộng hưởng từ (MRI) hay điện thế gợi (EP) về một hay nhiều tổn thương khác nữa.

4.      Chẩn đoán có thể có với hỗ trợ cận lâm sàng (CĐCTCLS) bệnh xơ cứng rải rác (laboratory – supported probable MS) đòi hỏi bệnh sử phải chứng tỏ đã có ít nhất là hai đợt bùng phát triệu chứng thần kinh và có bất thường dịch não tuỷ đi kèm (tăng IgG dịch não tuỷ hoặc có Oligoclonal band hiện diện).

5.      áp dụng định nghĩa của Guidelines from the International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis về tiêu chuẩn xác định đợt tái phát và đợt thoái lui bệnh:12  đợt tái phát phải có triệu chứng  chức năng hay thực thể  hiện diện ngắn nhất cũng phải là trong 24 giờ;  khoảng thời gian lui triệu chứng giữa hai đợt tái phát ít nhất cũng phải là 30 ngày.

Bảng 1. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh xơ cứng rải rác (theo Poser và csv)14

 Bệnh nhân được khám và chỉ định xét nghiệm cận lâm sàng một cách thống nhất ngay lúc nhập viện bởi các thành viên trong nhóm nghiên cứu (LM, TNT, TTH, NLTH) theo một mẫu hồ sơ nghiên cứu đã có sẵn. Khảo sát được tiến hành tại khoa Thần Kinh Học bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 12 / 2000 đến hết tháng 01 / 2003.

 KẾT QUẢ

Có 13 trường hợp hội đủ các tiêu chuẩn chẩn đoán XCRR của POSER, trong đó gồm 12 trường hợp chẩn đoán chắc chắn trên lâm sàng ( 11 trường hợp A1, 1 trường hợp A2), và 1 trường hợp chẩn đoán có thể có trên lâm sàng (C3). Bảng 2 trình bày tóm tắt các đặc điểm chung (tuổi, giới tính, địa dư), phân loại chẩn đoán theo tiêu chuẩn POSER, đặc điểm lâm sàng, đặc điểm cận lâm sàng và hình ảnh học của 13 trường hợp nói trên. Bảng 3 giới thiệu các loại triệu chứng lâm sàng đã được gặp.

 Đặc điểm giới tính, tuổi và phân bố địa dư

Tỷ lệ Nữ / Nam  bằng 11 / 2, riêng trong nhóm chẩn đoán chắc chắn (A1 và A2) thì bằng 10 / 2. Tuổi khởi phát bệnh nhỏ nhất là 17 tuổi, lớn  nhất là 49; tuổi khởi phát bệnh trung bình bằng 28. Phân bố địa dư: Tp HCM (2), Bình Dương (1), Long An (1), Tiền Giang (1), Bình Phước (1), Lâm Đồng (3), Daklak (1), Bình Thuận (1), Khánh Hoà (1), Quang Nam (1).

 Triệu chứng thần kinh xuất hiện lúc khởi phát bệnh xếp theo thứ tự ưu tiên từ nhiều nhất đến ít nhất gồm có: liệt dây thần kinh thị giác (53.84%), thiếu sót vận động (46.15%), thiếu sót cảm giác (38.46%), triệu chứng tiểu não (30.76%), liệt dây III (7.69%), liệt dây VIII (7.69%), liệt dây IX-X (7.69%) và liệt dây XII (7.69%).

Triệu chứng thần kinh trong quá trình diễn tiến của bệnh xếp theo thứ tự từ nhiều đến ít gồm có thiếu sót vận động (84.61%), thiếu sót cảm giác (84.61%), rối loạn thực vật (84.61%), liệt dây thị giác (76.92%), triệu chứng tiểu não (46.15%), co rút gây đau (15.38%), triệu chứng vỏ não (7.69%),  liệt các dây sọ khác như dây III, dây V, dây VIII, dây IX-X và dây XII (7.69%).

Bệnh cảnh liệt nửa thân được gặp ở 3/13 các trường hợp, liệt hai chi dưới ở 4/13 các  trường hợp, liệt tứ chi ở 4/13 các trường hợp, liệt trung ương một chi dưới ở 1/13 các trường hợp. Các kiểu hình rối loạn cảm giác đã gặp gồm có dị cảm nửa thân ở 2/13 các trường hợp, giảm cảm giác nửa thân ở 1/13 các trường hợp, giảm cảm giác kiểu khoanh tuỷ ở 7/13 các trường hợp, dấu Lhermitte dương tính ở 1/13 các trường hợp. Triệu chứng dây thần kinh thị biểu lộ chủ yếu dưới dạng giảm thị lực và teo gai nguyên phát của viêm thị thần kinh hậu nhãn cầu. Triệu chứng tiểu não gồm cả thất điều tư thế, thất điều tứ chi, thất điều giọng nói và rung giật nhãn cầu. Các đặc điểm lâm sàng khác được trình bày trong bảng 3.

Khoảng cách giữa hai đợt tái phát được ghi nhận ngắn nhất là 1 tháng (trường hợp SNV 6371), và dài nhất là 14 năm (các trường hợp SNV 14510, 14595).

Đặc điểm dịch não tuỷ

Khảo sát dịch não tuỷ (DNT) thường qui trên phương diện sinh hoá và tế bào đã được thực hiện ở 12/13 các trường hợp; 01 trường hợp đã không chấp thuận cho làm xét nghiệm này. Kết quả khảo sát DNT được ghi nhận là bình thường ở 3/12 trường hợp khảo sát (các SNV 16945, 6353, 30702) và bất thường ở 9/12 các trường hợp còn lại. Có 3 trường hợp DNT bất thường cả về mặt tăng tế bào limpho lẫn tăng albumin (các SNV  3738, 53115, 65018); có 4/12 trường hợp chỉ có tăng albumin đơn thuần (các SNV 34595, 14510, 14595, 6371); có 2 trường hợp chỉ biểu lộ bất thường dưới hình thức tăng số lượng tế bào limpho trong DNT (các SNV 28253 và 3077).

Lượng albumin DNT tăng cao nhất đã được ghi nhận là 200 mg/dL vàtăng thấp nhất là 55 mg/dL. Lượng tế bào limphô tăng cao nhất đã được ghi nhận là 23/mm3 và tăng thấp nhất là 10/mm3.

Khảo sát DNT tìm dải IgG oligoclonal (IgG oligoclonal bands) đã không được thực hiện vì không có phương tiện và trang thiết bị cần thiết.

Bảng 2. Đặc điểm tuổi, giới tính, địa dư, lâm sàng, cận lâm sàng của Của 12 trường hợp chẩn đoán chắc chắn trên lâm sàng về bệnh XCRR và 01 trường chẩn đoán có thể có trên lâm sàng về bệnh XCRR.

Bảng 2. Đặc điểm tuổi, giới tính, địa dư, lâm sàng, cận lâm sàng của Của 12 trường hợp chẩn đoán chắc chắn trên lâm sàng về bệnh XCRR và 01 trường chẩn đoán có thể có trên lâm sàng về bệnh XCRR (tiếp theo).

* có điều trị bằng methylprednisolone tiêm mạch 500 – 1000 mg / ngày x 3 – 7 ngày.

^{& Tuổi khởi phát bệnh (TPB)     Hc: hội chứng    DNT: dịch não tuỷ    (P): phải    (T): trái    Alb.: albumine}

Khảo sát hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) đã được thực hiện ở 11/13 các trường hợp trong đó có 2 trường hợp khảo sát cả tuỷ gai lẫn não bộ (các SNV 6353 và 14510), 5 trường hợp chỉ khảo sát não bộ (các SNV 34595, 28253, 53115, 30702 và 6371), và 4 trường hợp chỉ khảo sát tuỷ gai (các SNV 16945, 3077, 14595, và 65018). Việc khảo sát MRI cả tuỷ gai lẫn não bộ đã không được áp dụng thường qui cho tất cả các bệnh nhân XCRR của lô nghiên cứu này vì trở ngại tài chánh. Chụp MRI có gadolinium đã không được thực hiện cho tất cả 11 trường hợp nói trên, và chỉ được thực hiện ở 6 trường hợp (các SNV 28253, 16945, 53115, 14510, 30702, 65018).

Tính chất rải rác trong không gian của các tổn thương được ghi nhận ở 8 trường hợp (các SNV 34595, 28253, 3077, 6353, 53115, 14510, 30702, 6371). Về vị trí của các tổn thương được ghi nhận như sau: tổn thương quanh não thất ở 4 trường hợp (các SNV 34595, 6353, 30702, 6371), tổn thương thần kinh thị và/hay giao thoa thị ở 3 trường hợp (các SNV 34595, 28253, 14510), tổn thương thân não ở 6 trường hợp (các SNV 28253, 3077, 6353, 53115, 30702, 6371), tổn thương vùng hạ đồi ở 2 trường hợp (các SNV 34595, 28253), tổn thương tiểu não và/hay cuống tiểu não ở 3 trường hợp (các SNV 6353, 30702, 6371), tổn thương dưới vỏ ở 1 trường hợp (SNV 6353), và (tổn thương tuỷ gai ở 4 trường hợp (các SNV 16945, 3077, 14595, 65018). Tổn thương viêm mới, nghĩa là tổn thướng có bắt gadolinium, được ghi nhận ở 5 trường hợp (các SNV 28253, 16945, 53115, 30702, 65018).

Các xét nghiệm khác để loại trừ các bệnh có thể cho bệnh cảnh tương tự như bệnh XCRR đã được thực hiện, và gồm có Elisa HIV, TPHA, LE cell, ANA, định lượng vitamin B12 huyết thanh. Các xét nghiệm này đều âm tính.

Điều trị trong giai đoạn cấp bằng tiêm mạch methylprednisolone đã được thực hiện cho 11/13 các bệnh nhân.

Bảng 3. Đặc điểm lâm sàng  của 13 trường hợp được chẩn đoán XCRR chắc chắn hay có thể trên lâm sàng.

BÀN LUẬN

Dựa theo tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh XCRR của POSER và cộng sự viên,14 công trình khảo sát tiền cứu của chúng tôi đã chứng minh là loại bệnh mất myelin của hệ thần kinh trung ương này thật sự có mặt tại Việt Nam. Thể loại chẩn đoán của bệnh được gặp trong công trình này chủ yếu thuộc loại chẩn đoán chắc chắn trên lâm sàng (clinically definite MS), chiếm 12/13 các trường hợp (92.30%). Tuy được xếp loại là chẩn đoán chắc chắn trên lâm sàng nhưng điểm đáng chú ý trong lô nghiên cứu này là 10/12  trường hợp đã có thêm bằng chứng kiểm tra của MRI. So với khảo sát hồi cứu lần đầu tiên của chúng tôi về bệnh XCRR, lần khảo sát tiền cứu này cho thấy tỷ lệ của loại bệnh XCRR chẩn đoán chắc chắn trên lâm sàng có tăng lên (trong khảo sát hồi cứu tỷ lệ của loại chẩn đoán chắc chắn trên lâm sàng là 63.63%). Dựa theo kiểu cách diễn tiến của 13 trường hợp thì, ngoại trừ trường hợp được xếp loại C3, tất cả 12 trường hợp còn lại đều thuộc nhóm bệnh XCRR tái phát – thoái lui (relapsing-remitting MS).

Tháng 7 năm 2000, Hội Thảo Quốc Tế về Chẩn Đoán Bệnh XCRR có đưa ra những hướng dẫn về tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh XCRR khác với tiêu chuẩn POSER, nhằm giúp cho việc chẩn đoán bệnh XCRR được đơn giản nhưng chính xác hơn.12 Theo các hướng dẫn đó người ta chỉ phân biệt ra là người bệnh có bị bệnh XCRR hay không, tức là chẩn đoán chắc chắn bệnh XCRR? Ngoài ra nếu người bệnh có một số đặc điểm lâm sàng hay cận lâm sàng của bệnh XCRR nhưng chưa thật hội đủ các tiêu chuẩn đã ấn định thì xếp loại là chẩn đoán có thể là bệnh XCRR (possible MS). Khuyến cáo  của Hội Thảo Quốc Tế về Chẩn Đoán Bệnh XCRR nêu lên những nguyên tắc chính sau đây: (1) có bằng chứng khách quan về sự hiện diện của các tổn thương điển hình của chất trắng phân bố rải rác trong không gian và trong thời gian, và sau khi đã loại trừ được các nguyên nhân khác vốn có thể cho một bệnh cảnh tương tự; (2) chẩn đoán chắc chắn bệnh XCRR thuần tuý chỉ trên cơ sở lâm sàng là khả thi nếu có đủ các bằng chứng khách quan về sự hiện diện của các tổn thương phân bố rải rác trong không gian và trong thời gian; (3) các thăm dò hình ảnh học và xét nghiệm như  MRI, khảo sát DNT, và khảo sát điện thế gợi thị giác (VEPs) có vai trò hỗ trợ cho chẩn đoán lâm sàng, nhất là khi bệnh cảnh lâm sàng chưa đủ thuyết phục để xác định chẩn đoán (trong các thăm dò cận lâm sàng này, MRI là phương thức có độ nhạy và độ tin cậy cao nhất).

Trong khảo sát tiền cứu của chúng tôi, các nguyên tắc nêu trên đã được thực hiện trong điều kiện của trang thiết bị hiện có tại các tỉnh phía Nam: tìm sự  hiện diện của tổn thương chất trắng hệ thần kinh trung ương rải rác trong không gian và thời gian (bệnh sử, tiền sử, thăm khám thực thể thần kinh, hình ảnh MRI), loại trừ các bệnh khác vốn có thể gây nhầm lẫn với bệnh XCRR. Đặc điểm rải rác trong thời gian đã được ghi nhận ở 12/13 các trường hợp, tính chất rải rác trong không gian được ghi nhận ở tất cả 13 trường hợp (trong đó có 11 trường hợp có cả bằng chứng hình ảnh học). Việc chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác vốn cho nhiều tổn thương rải rác  với bệnh cảnh có thể mang tính chất tái phát - thoái lui tương tự bệnh XCRR10 đã được chúng tôi cố gắng thực hiện trong điều kiện trình độ mặt bằng  về thăm dò cận lâm sàng ở Tp Hồ Chí Minh hiện nay: test tìm ANA và LE cell đối với bệnh lupus ban đỏ rải rác, test ELISA HIV để loại trừ  các trường hợp bệnh tuỷ và não liên quan AIDS, test TPHA và VDRL để loại trừ trường hợp bệnh giang mai thần kinh, và test định lượng vitamin B12 huyết thanh để loại trừ bệnh thoái hoá kết hợp bán cấp của tuỷ gai. Một số bệnh khác như hội chứng Sjogren nguyên phát (viêm khô giác mạc-kết mạc, khô miệng, viêm khớp dạng thấp), bệnh Behcet (loét niêm mạc miệng và niêm mạc sinh dục, viêm màng nho, tổn thương da),  tai biến thuyên tắc não nhiều ổ, các bệnh loạn dưỡng chất trắng, các bệnh gây chèn ép tuỷ, dị dạng Chiari, tai biến mạch máu tuỷ,  cũng đã sơ bộ được loại trừ dựa trên các đặc điểm lâm sàng phối hợp với hình ảnh cộng hưởng từ của não và/hoặc tuỷ gai. Đối với một số bệnh khác, việc thực hiện chẩn đoán phân biệt để loại trừ đã không thể thực hiện được vì không có phương tiện xét nghiệm:không định lượng được angiotensin converting enzyme trong DNT, đối với bệnh sarcoid; huyết thanh chẩn đoán Borrelia burgdorferi , đối với bệnh Lyme; huyết thanh chẩn đoán  tìm kháng thể chống HTLV-1 trong máu và DNT, đối với bệnh liệt cứng hai chi dưới vùng nhiệt đới.

Tuổi phát bệnh trung bình của bệnh XCRR trong lô nghiên cứu của chúng tôi là 28 tuổi và gần tương tự như các dữ liệu đã công bố trong y văn: tuổi trung bình 30, tuổi có  giá trị chẩn đoán bệnh XCRR trong thực hành là trong khoảng từ 10 đến 50, mặc dù có 2% các bệnh nhân phát bệnh  trước 10 tuổi và có cả trường hợp chỉ phát bệnh lúc 81 tuổi.2,15,19 Nữ giới chiếm đại đa số trong lô nghiên cứu này (11/13) cũng là một đặc điểm nổi bật và phù hợp với nhận định của y văn về tính dễ mắc bệnh của nữ giới so với nam giới đối với loại bệnh này: tỷ lệ nam/nữ dao động trong khoảng từ 1/1.5 đến 1/3.2

Về đặc điểm lầm sàng, 13 trường hợp của nghiên cứu này cho thấy các biểu lộ lâm sàng chứng tỏ tổn thương tập trung ở nhiều cấu trúc khác nhau như tuỷ gai, hệ thống đường thị giác, thân não và tiểu não, và đại não, nhưng nổi bật nhất  là các triệu chứng của tổn thương tuỷ và kế đó là của tổn thương đường thị giác. Bryan Matthews có dẫn chứng số liệu khảo sát trên 301 bệnh nhân XCRR9 với kết quả như sau về các vị trí tổn thương: đường thị giác (92%), tuỷ gai (74%), thân não và tiểu não (55%), vỏ não (40%). Trong bệnh cảnh khởi phát, xuất độ % của các triệu chứng đầu tiên của lô nghiên cứu của chúng tôi so với số liệu của McAlpine (chúng tôi/McAlpine) như sau: thiếu sót vận động (46.15/40), viêm thị thần kinh (53.84/22), rối loạn cảm giác (38.46/21), song thị hay liệt dây vận nhãn (7.69/12), rối loạn đái (23/5). Trong lô nghiên cứu của chúng tôi không ghi nhận được dấu hiệu của liệt liên nhân vốn khá đặc thù của bệnh XCRR, và  dấu Lhermitte cũng chỉ được ghi nhận ở một trường hợp. Teo cơ mô út một bàn tay được ghi nhận ở một trường hợp và là một triệu chứng của tổn thương nơron vận động dưới cũng đã được đề cập trong y văn: teo cơ bàn tay ở 9/150 bênh nhân của Fisher; teo cơ ngực, cơ delta, cơ mông, cơ ức đòn chủm, cơ cắn và cơ lưỡi cũng đã được Davison mô tả.

Khảo sát MRI đã được áp dụng và giúp ích rất nhiều cho chẩn đoán 13 trường hợp chẩn đoán là bệnh XCRR của công trình nghiên cứu này của chúng tôi, điểm này phù hợp với những khuyến cáo, nhận định đã nêu trong y văn: MRI là phương thức hình ảnh học thần kinh được chọn lọc để hỗ trợ chẩn đoán bệnh XCRR vì giúp xác định tính chất rải rác trong không gian và trong thời gian của các tổn thương chất trắng tại não bộ và tuỷ gai.7,11,18 Nhược điểm cần lưu ý qua khảo sát của chúng tôi là qui trình chẩn đoán hình ảnh học chưa được tiến hành thống nhất theo một hệ thống với tiêu chuẩn đánh giá nhất quán ngay từ đầu. Hiện nay có ba hệ thống tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh XCRR trên MRI12,18 đang được ứng dụng trong chẩn đoán và nghiên cứu về loại bệnh này nhưng chưa được áp dụng triệt để trong qui trình chẩn đoán tại các cơ sở chẩn đoán hình ảnh học tại thành phố Hồ Chí Minh. Tiêu chuẩn PATY  gồm có sự hiện diện của ít nhất là ba tổn thương tăng tín hiệu trong chất trắng trở lên với kích thước bằng ít nhất là 3 mm trở lên, và ít nhất có một tổn thương tiếp giáp vớinão thất bên (hệ thống tiêu chuẩn này có độ nhạy là 87% và độ đặc hiệu 92%). Tiêu chuẩn FAZEKAS gồm có sự hiện diện của từ ba tổn thương tăng tín hiệu trở lên trong chất trắng với sự hiện diện của ít nhất là hai trong ba đặc điểm sau đây, (1) kích thước > 5 mm, (2) tổn thương tiếp giáp một não thất, và (3) có tổn thương ở dưới lều (hệ thống tiêu chuẩn này có độ nhạy bằng 81%, độ đặc hiệu bắng 96%). Tiêu chuẩn của Khuyên Cáo Của Hội Thảo Quốc Tế Về Chẩn Đoán Bệnh XCRR Năm 2000 gồm có sự hiện diện của ba trong bốn tiêu chuẩn sau (1) sự hiện diện của một tổn thương tăng tín hiệu với gadolinium hay của chín tổn thương tăng tín hiệu trên hình T2W không gadolinium, (2) có ít nhất một tổn thương dưới lều, (3) có ít nhất một tổn thương sát cạnh vỏ não, và (4) có ít nhất ba tổn thương quanh não thất. Ngoài ra một số vị trí hiếm gặp nhưng rất đặc thù của XCRR là cuống tiểu não giữa, trung não, nơi tiếp giáp não thất IV cũng được xem như là một chỉ điểm chẩn đoán có gia trị trên MRI đối với bệnh XCRR. Thăm dò hình ảnh học bằng MRI  còn được xem như là  một phương tiện có giá trị để khảo sát  diễn tiến tự nhiên của XCRR, độ đáp ứng của bệnh đối với điều trị, và đánh giá các thử nghiệm lâm sàng về thuốc điều trị bệnh XCRR.18

Khảo sát DNT thường qui về sinh hoá và tế bào cũng đã được thực hiện, tuy nhiên cũng chỉ giúp ích một cách sơ sài khi phát hiện được sự hiện diện của các phản ứng tế bào và tăng albumin gặp chung trong mọi trường hợp viêm của hệ thần kinh trung ương. Đối với phản ứng tăng tế bào limpho trong DNT, khuyên cáo quốc tế về chẩn đoán bệnh XCRR ấn định số lượng tế bào phải dưới 50/mm;11,12 các trường hợp có tăng tế bào limpho trong DNT của lô nghiên cứu của chúng tôi đều thoả mãn điều kiện nay. Sự tăng lượng protein DNT gặp ở các bệnh nhân của chúng tôi cũng nằm trong các ngưỡng đã được thống kê trong y văn (2/3 các trường hợp là bình thường, 1/3 còn lại tăng trong khoảng 0.5 – 0.7 g/L; rất hiếm gặp là các trường hợp tăng đến 1 g/L hay 2.5 g/L).11,12 Xét nghiệm quan trọng nhất về DNT trong bệnh XCRR là sự tìm thấy dải IgG oligoclonal trong DNT bằng phương pháp tập trung đẳng điện – isoelectric focusing, và đo IgG index đã không thể thực hiện được vì không có trang bị kỹ thuật cần thiết.11,12

 Các khảo sát điện thế gợi (EPs) gồm có điện thế gợi thị giác kiểu hình xoay đảo (pattern-reversal VEPs), điện thế gợi cảm giác thân thể (SSEPs) và điện thế gợi thính giác thân não (BAEPs) là những phương pháp đã được công nhận là có giá trị hỗ trợ chẩn đoán bệnh XCRR, giúp phát hiện những tổn thương câm lặng trong loại bệnh này.13 Bất thường của pattern-reversal VEPs được gặp nhiều nhất trong bệnh XCRR (85% các trường hợp chẩn đoán chắc chắn  của Chiappa; 86% các trường hợp chẩn đoán chắc chắn của Fisher), kế tiếp theo là bất thường của SSEPs (77% các trường hợp chẩn đoán chắc chắn của Chiappa; 69.50% các trường hợp của Fisher) và cuối cùng là các bất thường của BAEPs (67% các trường hợp chẩn đoán chắc chắn của Chiappa; 65% các trường hợp chẩn đoán chắc chắn của Fisher).13 Theo khuyên cáo của Hội Thảo Quốc Tế về Chẩn Đoán Bệnh XCRR năm 2000, VEPs là phương pháp thăm dò đáng tin cậy nhất trong ba phương pháp điện thế gợi vừa mới nêu nên cần được đưa vào mục các phương pháp thăm dò cận lâm sàng phải có của qui trình chẩn đoán bệnh XCRR.12 Vì không có trang thiết bị cần thiết, tất cả các trường hợp trong lô nghiên cứu của chúng tôi đễu đã không được thăm dò bằng kỹ thuật điện thế gợi.

KẾT LUẬN

Khảo sát tiền cứu của chúng tôi cho thấy là bệnh XCRR thật sự có hiện diện ở Việt Nam, và để chẩn đoán nó trước hết vẫn là dựa trên sự phát hiện các đặc điểm lâm sàng chứng tỏ sự hiện diện của các tổn thương thần kinh thực thể phân tán trong không gian và trong thời gian, kết hợp với kết quả đặc thù của tổn thương chất trắng qua khảo sát hình ảnh học cộng hường từ của cả não bộ lẫn tuỷ gai.

Để tăng cường hơn nữa chất lượng của chẩn đoán bệnh XCRR cần cải tiến hơn nữa một số khía cạnh sau đây của qui trình chẩn đoán bệnh này: có biện pháp để làm tốt hơn nữa việc chẩn đoán phân biệt, thực hiện thống nhất các tiêu chuẩn chẩn đoán MRI đối với bệnh XCRR, áp dụng thêm một số phương pháp thăm dò cận lâm sàng cần thiết như kỹ thuật điện thế gợi, phương pháp khảo sát tìm IgG oligoclonal DNT  và phương pháp đo chỉ số IgG. Một số khía cạnh khác liên quan đến bệnh XCRR cũng cần được bắt đầu chuẩn bị nghiên cứu như dịch tễ học của bệnh XCRR ở Việt Nam, và điều trị bệnh XCRR trong điều kiện của nước ta.

Tài liệu tham khảo

1.       COMPSTON A. (1999). The story of multiple sclerosis. In: Alastair Compston et al eds McAlpine’s Multiple Sclerosis, 3^rd edition, Churchill Livingstone, London, p 3 – 42.

2.       COMPSTON A. (1999). Distribution of multiple sclerosis. In: Alastair Compston et al eds McAlpine’s Multiple Sclerosis, 3^rd edition, Churchill Livingstone, London, p 63 – 100.

3.       COMPSTON A. (1999). Genetic susceptibility to multiple sclerosis. In: Alastair Compston et al eds McAlpine’s Multiple Sclerosis, 3^rd edition, Churchill Livingstone, London, p 101 – 142.

4.       COMPSTON A. (1999). Treatment and management of multiple sclerosis. In: Alastair Compston et al eds McAlpine’s Multiple Sclerosis, 3^rd edition, Churchill Livingstone, London, p 437 – 498.

5.       EBERS G. (1999). Natural history of multiple sclerosis. In: Alastair Compston et al eds McAlpine’s Multiple Sclerosis, 3^rd edition, Churchill Livingstone, London, p 191 – 221.

6.       HOGANCAMP W.E., NOSEWORTHY J.H. (1999). Demyelinating disorders of the central nervous system. In: Goetz CG,  Pappert EJ  eds Textbook of Clinical Neurology, WB Saunders Company, Philadelphia, p 970 – 989.

7.       LEE B.C. P., MAHESHWARI M., ZEE C. S. (1996). White matter disease. In  Chi Shing Zee ed Neuroradiology: a study guide, McGraw – Hill, p 309 – 322.

8.       LÊ MINH, LÊ VĂN THÀNH, NGUYỄN BÁ THẮNG, NGUYÊN LÊ TRUNG HIẾU (2001). Hiện trạng của việc chẩn đoán và điều trị bệnh xơ cứng rải rác: khảo sát hồi cứu 11 trường hợp tại một khoa thần kinh. Y Học Thành Phố Hồ Chí Minh, phụ bản số 4, 5: 95 – 100.

9.       MATHEWS B. (1999). Symptoms and signs of multiple sclerosis. In: Alastair Compston et al eds McAlpine’s Multiple Sclerosis, 3^rd edition, Churchill Livingstone, London, p 145 – 190.

10.   MATHEWS B. (1999). Differential diagnosis of multiple sclerosis and related disorders. In: Alastair Compston et al eds McAlpine’s Multiple Sclerosis, 3^rd edition, Churchill Livingstone, London, p 223 – 250.

11.   McDONALD I. (1999). Diagnostic methods and investigation in multiple sclerosis. In: Alastair Compston et al eds McAlpine’s Multiple Sclerosis, 3^rd edition, Churchill Livingstone, London, p 251 – 279.

12.   McDONALD I. COMPSTON A., EDAN G. et al (2001). Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the international panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Annal Neurol, 50: 121 – 127.

13.   MAUGUIÈRE F., GARCIA-LARREA, MURRAY N.M.F., ROGERS T. (1995). Evoked potential diagnostic strategies – Assessment of silent demyelinating lesions in multiple sclerosis. In: John W. Osselton ed Clinical Neurophysiology – EMG, Nerve Conduction and Evoked Potentials, Butterworth – Heinemann, Oxford, p 482 – 492.

14.   POSER C.M., PATY D.W., SCHEINBERG L. et al. (1983). New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol, 13: 227 – 231.

15.   POSER C.M. (1994). The epidemiology of multiple sclerosis: a general overview. Ann Neurol, suppl 2, 36: S 180 – S 193.

16.   SKEG D.C.G. (1991). Multiple sclerosis – nature or nurture. BMJ, 302: 247 – 27-48.

17.   TAN C.T. (1988). Multiple sclerosis in Malaysia. Archives of Neurology, 45: 624 – 627.

18.   WEIGELE J. B.,  ZIMMERMAN R.A. (1999). White matter disease. In  Lee S. H., Rao K. C. V. G. and Zimmmerman R.A. eds Cranial  MRI and CT, McGraw – Hill, p 599 – 634.

19.   WEINSHENKER B.G., BASS B. et al. (1989).  The natural history of multiple sclerosis. A geographically based study. I, Clinical course and disability. Brain, 112: 133 – 146.

20.   WEINSHENKER B.G. (1995). The natural history of multiple sclerosis. Neurol Clin, 1: 119 – 146.