THAM KHẢO THẦN KINH HỌC

Thuốc Bảo vệ thần kinh và thương tổn   

do não bị chấn thương

Alan I. Faden, MD. Neuroprotection and Traumatic Brain Injury. Arch Neurol. 2001; 58:1553-1555.

 Người dịch: BS Nguyễn Thanh Giang  

Trong suốt thập kỷ qua, những nghiên cứu thực nghiệm về thương tổn não do chấn thương (TBI) đã cung cấp những hiểu biết mới về cơ chế sinh lý bệnh dẫn đến thiệt hại về mô sau chấn thương và liên quan với loạn chức năng của hệ thần kinh. Khái niệm về sự chậm trễ (trì hoãn) hoặc những thương tổn về mô thứ phát có sự ủng hộ mạnh mẽ ở thực nghiệm và từng đợt (cascade) của những yếu tố thương tổn thứ phát đã được phác hoạ. Điều này đã đưa đến sự ứng dụng nhằm tới điều trị thuốc, ý định của chúng là ngăn chặn riêng biệt những con đường sinh bệnh học. Việc nghiên cứu như thế đã được giúp đỡ bởi sự phát triển của những mô hình loài gặm nhấm về những thương tổn ở đầu như là những thành phần nguy cấp tái tạo của những chấn thương thần kinh trong lâm sàng cũng tốt như sự phát triển của những yếu tố bảo vệ thần kinh mới. Những nghiên cứu thực nghiệm này đã nhận biết ra những cơ chế của thương tổn thứ phát về mô và đã chứng minh hiệu quả của phần lớn những chiến lược điều trị bằng thuốc. Tuy nhiên, dù triển vọng thực nghiệm to lớn như thế, những nghiên cứu lâm sàng đã làm thất vọng. ở đây chúng tôi khảo sát tỉ mỉ kết quả của nhận thức và phương pháp luận, điều đó đã đóng góp sự không thống nhất giữa những nghiên cứu thuộc về lý thuyết và lâm sàng.

Những nghiên cứu thuộc về lý thuyết của những thương tổn thứ yếu và chất bảo vệ thần kinh

Mặc dù những nghiên cứu mới đây tập trung vào mô hình thương tổn trong não trong những loài cao cấp hơn như cừu, mèo và động vật linh trưởng, hầu hết những nghiên cứu suốt thập kỷ qua đã sử dụng vật mẫu là loài gặm nhấm. Những nghiên cứu như thế đã thiết kế để phản ảnh những thành phần nào đó (chắc chắn) của những thương tổn sọ não ở lâm sàng như là dập não, ổ máu tụ hoặc thương tổn sợi trục thần kinh tràn lan. Tuy nhiên, có những câu hỏi đáng lưu tâm như là dạng động vật nào thì thoả đáng tương ứng với những thương tổn não người, cái mà bị những rối loạn hỗn tạp ở mức độ cao. Tuy nhiên mẫu thuộc bộ gặm nhấm thường có khuynh hướng lai cùng dòng cao của một giống trong sự cố gắng để giảm đến mức tối thiểu tính biến thiên thường hay xảy ra. Mặc dù có những hạn chế này, sự đa dạng của những thay đổi hóa sinh đã nhận ra một cách kiên định qua những mẫu thực nghiệm và qua phòng thí nghiệm, bao gồm những thay đổi ion vi lượng (canxi, kali, natri, magne), sự phóng thích của các axit amin dễ bị kích thích, sự cảm ứng của các gốc tự do, những sự thay đổi do viêm hoặc ở người được miễn dịch và những thay đổi của hệ thống dẫn truyền thần kinh phức tạp, giữa những cái khác. Nó cũng đã được chứng minh rằng TBI dẫn đến apoptotic cũng như việc chết tế bào và cả hai hình thức của việc chết tế bào đó có lẽ nên được điều chỉnh thuốc. Những quan sát này đưa đến sự đánh giá về những chiến lược dùng nhiều thuốc bao gồm: ức chế kênh canxi, cocticoit và các chất chống oxy hoá khác, chất đối kháng thụ cảm thể glutamát, chất đối kháng thụ cảm thể opioid, hocmôn tương tự thyrotropinreleasing và sự điều chỉnh magne cũng như những việc điều trị chống viêm và điều chỉnh miễn dịch khác nhau. Một vài cách này như là sử dụng những chất đối kháng thụ cảm thể N-methyl-D-aspartat đã có sự ủng hộ đặc biệt mạnh mẽ của thực nghiệm. Gần đây hơn điều đó cũng đã được chỉ ra rằng sự điều biến của chết tế bào apoptotic bởi ức chế caspases cũng như cải thiện hậu quả sau TBI. Chiến lược khác thu được sự gia tăng ủng hộ của thực nghiệm nhưng điều đó chưa được thể hiện trong những thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tốt như là điều trị phối hợp cả hai những thành phần ngăn cản khác nhau của đợt thương tổn thứ phát hoặc sự quản lý những yếu tố đơn lẻ (như hocmôn phóng thích thyrotropin hoặc HU - 211) những thành phần phức tạp biến chuyển của từng đợt.

Chất bảo vệ thần kinh và TBI: những nghiên cứu lâm sàng

Suốt 50 năm qua, nhiều thử ngiệm lâm sàng về tác nhân bảo vệ thần kinh đã được chỉ đạo. Nói chung nó không chỉ ra được hiệu quả có ích thực sự. Những thử nghiệm phủ nhận bao gồm những đánh giá của việc dùng cocticoit, bacbiturat, ức chế kênh canxi, chống oxy hóa, làm sạch gốc tự do, chất đối kháng glutamát và một số những chất khác. Lẽ nào quá khó khăn để chứng minh hiệu quả của những điều trị bằng thuốc với thương tổn sọ não trong những ý kiến trái ngược tới những nghiên cứu gần đây về đột quỵ hoặc những thương tổn tuỷ sống. Hơn nữa, có nhiều sự khác nhau trong thực tế giữa những nghiên cứu thương tổn sọ não động vật và những nghiên cứu lâm sàng được kể lại. Có những lời giải thích về khả năng khác nhau cho những thất bại như thế.

Tính không đồng nhất về những phân bố dân cư đã được nghiên cứu

Như điều kể trên đã được chú ý, những bệnh nhân bị thương tổn não nghiêm trọng kể cả phân bố không đồng nhất với sự quan tâm về những cơ chế cơ bản của thương tổn thứ phát với hậu quả bao gồm những mức độ biến đổi của giảm oxy huyết, thiếu máu não cục bộ, dập não, thương tổn sợi trục tràn lan, phù não và sự có mặt của ổ máu tụ kết hợp. Bởi vậy, trong những chiến lược đánh giá tiềm năng điều trị, những người điều tra nghiên cứu có lẽ cần tốt hơn tức là bệnh nhân nghiên cứu được phân thành những bộ phận dân cư riêng biệt. Ví dụ: mặc dù hai thử nghiệm lâm sàng mới đây về điều trị nimodipine trong chấn thươngđầu đã bị phủ nhận, sự phân tích nhóm phụ gợi ý lợi ích tiềm tàng trong những bệnh nhân chảy máu dưới màng nhện. Một nghiên cứu nhỏ tiếp sau tập trung vào những bệnh nhân với thương tổn chảy máu đã thông báo hiệu quả điều trị đầy ý nghĩa. Cái sau sẽ cần được nhắc lại với số lượng bệnh nhân lớn hơn nhưng điều đó gợi ý khả năng mô tả rõ ràng hơn ở những nhóm bệnh nhân với những chấn thương đầu có thể làm gia tăng sự thật là hiệu quả của thuốc bảo vệ thần kinh có lẽ đã được theo dõi.

Tính trầm trọng của thương tổn

Những thử nghiệm lâm sàng nói chung bao gồm những bệnh nhân với những thương tổn sọ não nghiêm trọng. Tuy nhiên những nghiên cứu ở động vật đã chỉ ra rằng thương tổn sọ não vừa phải có lẽ cung cấp tín hiệu (mục tiêu) tốt hơn cho việc đánh giá ở những điều trị bằng thuốc bảo vệ thần kinh. Những bệnh nhân với thương tổn nghiêm trọng có lẽ không thể chứng minh hiệu quả của điều trị bởi sự trầm trọng của chấn thương ban đầu hoặc những thương tổn kết hợp. Mặc khác, việc thu nhận cả những bệnh nhân chỉ có thương tổn nhẹ nhàng có lẽ đưa đến hiệu quả cao hơn thực tế ở hiệu quả điều trị có thể được quan sát trừ khi một số lượng dân số rất lớn đã được nghiên cứu.

Sự thích hợp của những loài động vật nghiên cứu

Những loài động vật thường được thiết kế cho mẫu thương tổn sọ não lâm sàng phối hợp như chấn động não hoặc dập não để cải thiện tính vững chắc ở những chủ thể và giảm thiểu tính biến thiên tác động. Mặc dù có những khó khăn vốn có, nó cũng sẽ là đáng ao ước để phát triển những mẫu động vật phức tạp hơn mà những mẫu này có lẽ bao gồm giảm oxy máu, thiếu máu, những phần hợp thành có liên quan của thương tổn lâm sàng sọ não (chảy máu não và ổ máu tụ).

Những vấn đề cuối cùng

Những vấn đề cuối cùng trong lâm sàng và trong những nghiên cứu thực nghiệm thường bất đồng đáng kể. Những nghiên cứu thực nghiệm ngày nay thường sử dụng việc đánh giá bằng máy và những phép đo thể tích của thương tổn, trong khi những nghiên cứu lâm sàng có thể khảo sát phối hợp cái chết, sự ốm yếu hoặc sử dụng những vật để ghi thay thế như những thay đổi áp lực trong sọ.

Thời gian cửa sổ điều trị

Trong những nghiên cứu thực nghiệm, điều trị thuốc thường thực hiện như điều trị ban đầu hoặc điều trị rất sớm (15 - 30 phút). Trong trường hợp trái lại, những nghiên cứu lâm sàng có thể đôi khi thâm nhập vào não bị thương ở bệnh nhân được nghiên cứu sớm từ 3 - 6 giờ sau tổn thương, đặc biệt quang cảnh khó khăn ở sự đồng ý am hiểu đạt được. Thời gian điều trị thích hợp nhất nên được khảo sát ở những nghiên cứu động vật trước khi áp dụng ở thực hành lâm sàng. Thời gian cho phép điều trị sớm cũng là một vấn đề quan trọng để phát triển những con đường chữa trị trong y khoa.

Dược lý học trong những mẫu thực nghiệm

Trong những nghiên cứu động vật, hiếm khi những nghiên cứu về dược lực học hoặc nghiên cứu về dược động học được thực hiện. Tuy nhiên những nghiên cứu khảo sát thâm nhập vào trung tâm của cơ thể trông nom, quản lý đa hợp hiếm khi được điều khiển. Nhìn từ một góc độ nào đó nghiên cứu tác dụng của thuốc lên cơ thể cặn kẽ hơn cũng tốt như sự lạc quan của việc điều trị nên được thực hiện ở động vật trước khi nghiên cứu như thế trong những thử nghiệm lâm sàng.

Sự kết hợp hay những chiến lược điều trị đa tiềm năng

Nghiên cứu thực nghiệm đã thiết lập nên rằng cả hai dạng chết tế bào necrotic và apoptotic xảy ra sau TBI. Hơn nữa nó cũng chỉ ra rằng những chiến lược điều trị nhằm vào chết tế bào necrosis có thể làm tăng chết tế bào apoptotic. Đặc biệt, điều trị kết hợp với những yếu tố có xu hướng với mỗi loại chết tế bào đã chỉ ra những chất cho thêm vào hiệu quả của điều trị nếu không hiệp lực. Những nghiên cứu xa hơn cần được khảo sát liệu những chiến lược điều trị kết hợp như thế có thể ngăn cản những hậu quả trong những cơ thể động vật mẫu phù hợp ở lâm sàng hơn nữa.

Những bất đồng về phương pháp luận gần đây

Những bất đồng chủ yếu giữa những nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng là lâm sàng thường sử dụng phương pháp luận cho mục đích điều trị nghĩa là các bệnh nhân được thu nhận vào trong nhóm điều trị ngay cả khi do sơ suất họ không nhận được liều điều trị có hiệu qủa. Trái lại với thử nghiệm ở động vật, các nhà điều tra loại từ đều dặn những động vật không nhận được sự điều trị đầy đủ, trong  nhiều trường hợp, các chủ thể bị loại trừ dựa trên những tiêu chuẩn khác, ví dụ như chấn thương chưa thoả đáng.

 Có thể ứng dụng nghiên cứu về thương tổn như thế nào

Nhiều thương tổn nghiêm trọng đã được nghiên cứu suốt những năm qua đánh giá những thử nghiệm lâm sàng thiết kế trong những nghiên cứu thuốc bảo vệ thần kinh và những thương tổn sọ não. Nhiều nghiên cứu thông báo đã có liên quan với đầy đủ của quy mô mẫu và một vài nghiên cứu gần đây gợi ý đến những gia tăng đáng kể trong quy mô mẫu trù định. Những nghiên cứu lâm sàng trong tương lai nên nhận biết nhiều hơn việc phân bốdân cư trong những mục tiêu đồng nhất, tập trung ý tưởng một cách đúng mức trong chữa trị những thương tổn trầm trọng hoặc nhẹ nhàng. Điều đó sẽ quan trọng khi phân loại tốt hơn những cộng đồng dân cư này, ví dụ: có hay không có chảy máu não đáng kể hoặc những yếu tố lầm lẫn khác. Những thử nghiệm trong tương lai cũng nên chờ đợi những thông tin điều tra nghiên cứu tiền lâm sàng đâỳ đủ hơn nữa, đặc biệt lưu tâm đến những vấn đề như cửa sổ điều trị, nghiên cứu dược lực học và dược động học tác dụng tới cơ thể và sự thâm nhập của thuốc tới hệ thống thần kinh trung ương. Cuối cùng, tầm quan trọng là ở chỗ đánh giá những hoạt động tiềm năng của thuốc trong điều trị (thay đổi nhiều thành phần của đợt thương tổn thứ phát) hoặc những chiến lược điều trị phối hợp.