THAM KHẢO THẦN KINH HỌC

HÌNH ẢNH LÂM SÀNG, NHÂN KHẨU HỌC VÀ SỰ THAY ĐỔI THỜI GIAN KHỞI PHÁT ĐỘT QUỊ THIẾU MÁU NÃO THEO NGÀY.

Ilaria Casetta, MD; Enrico Granieri, MD; Elisa Fallica, MD; Olga la Cecilia, MD; Ezio Paolino; Roberto Manfredini, MD. Patient demographic and clinical features and circadian variation in onset of ischemic stroke. Arch Neurol/Vol 59, Jan 2002; P 48-53.

Người dịch: BS Bạch Thanh Thủy  

(Xin tham khảo thêm nghiên cứu tại Việt Nam về đề tài này - BS Võ Đôn BV ND 115)     

Mở đầu: Các nghiên cứu đã thông báo sự thay đổi về thời gian khởi phát đột quị thiếu máu não theo ngày, điều này có thể chứa đựng những mối liên hệ sinh lý bệnh quan trọng. Tuy nhiên, không có thông tin chi tiết về thay đổi thời gian xuất hiện đột quị theo ngày trong các phân nhóm đột quị.

Mục đích: xác định có hay không các phân nhóm bệnh nhân đột quị thiếu máu não với các đặc điểm lâm sàng đặc biệt có thể biểu lộ các kiểu khởi phát theo thời gian trong ngày khác nhau, kiểm tra một cách hệ thống vai trò có thể của các yếu tố nhậy cảm hoặc thúc đẩy.

Thiết kế và môi trường: phân tích vai trò của các yếu tố sinh lý bệnh, nội khoa, nhân khẩu học đối với kiểu thời gian khởi phát theo ngày của một loạt bệnh nhân bị đột quị thiếu máu máu não không chọn lọc nhập viện liên tiếp vào bệnh viện của chúng tôi.

Kết quả: nghiên cứu bao gồm 1656 bệnh nhân. Như các kết quả nghiên cứu khác, đỉnh cao khởi phát đột quị đã xuất hiện vào buổi sáng, đỉnh thứ hai xuất hiện vào buổi chiều. Thay đổi thời gian khởi phát đột quị thiếu máu đã tỏ ra phụ thuộc vào các yếu tố đã xem xét.

Kết luận: Nghiên cứu của chúng tôi xác định nhịp theo ngày của đột quị trong các nghiên cứu mới đây đã được thông báo. Có kiểu đột quị thiếu máu theo trình  tự thời gian vào buổi sáng, điều này xuất hiện phụ thuộc vào sự có mặt của các yếu tố nguy cơ và các phân nhóm đột quị theo lâm sàng. Vai trò của thời khoảng biến thiên áp lực máu (tồn tại ở những bệnh nhân có hoặc không có tăng huyết áp) và trùng hợp với tăng đông vào buổi sáng được gợi ý như là yếu tố quyết định có thể của dạng này. Những can thiệp về dược lý nhằm phòng ngừa đã nhằm vào tiêu đích đặc biệt việc tăng các yếu tố nguy cơ vào buổi sáng có thể có lợi trong việc làm giảm toàn bộ nguy cơ đột quị thiếu máu.

            Các số liệu đã chỉ ra rằng khởi phát của nhiều bệnh mạch máu lớn không phân bố ngẫu nhiên theo thời gian. Sự tồn tại kiểu khởi phát bệnh mạch máu não theo thứ tự thời gian đặc biệt  được xác định  bởi nhịp thời khoảng theo ngày, theo tuần, theo năm đã được khám phá. Tần xuất cao hơn có ý nghĩa vào buổi sáng đã được thông báo và được xác định bởi một phân tích lớn mới đây. Mặc dù kiểu rõ ràng của khởi phát đột quị thiếu máu đã được chứng minh, một vài nghiên cứu đã nhằm vào khả năng là các kiểu khởi phát theo thứ tự thời gian khác nhau có thể thấy trong các phân nhóm khác nhau của các bệnh nhân bị đột quị thiếu máu. Mục đích của nghiên cứu này là điều tra xem có hay không có sự thay đổi khởi phát đột quị thiếu máu trong ngày như vậy, có thể mô tả các phân nhóm bệnh nhân với các đặc điểm về bệnh học hoặc nhân khẩu học khác nhau trong một số lớn bệnh nhân đột quị thiếu máu.

BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP

CHỌN LỰA BỆNH NHÂN VÀ VÙNG NGHIÊN CỨU:

            Ferrara là một thành phố miền đông bắc nước ý với số dân trung bình khoảng 170.000 người, chỉ có một bệnh viện duy nhất là St Anna, bệnh viện này là trung tâm học tập duy nhất  của trường đại học y của khu vực . Bệnh viện St Anna cũng phục vụ cho toàn bộ tỉnh Ferrara như là một trung tâm điều trị cho hầu hết các bệnh nhân đột quị cấp. Khám bệnh tại nhà được thực hiện bởi các thầy thuốc gia đình vào ban ngày và do các bác sĩ khoa cấp cứu vào ban đêm và ngày nghỉ và không phải trả tiền. Trong khoa cấp cứu, vai trò chính là các bác sỹ nội và ngoại thần kinh có mặt 24 giờ trong ngày suốt năm. Từ ngày 1 tháng 1 năm 1994 đến ngày 31 tháng 12 năm 1997, một lô liên tục 1656 bệnh nhân bị đột quị thiếu máu đã được ghi nhận. Vùng nghiên cứu và phương pháp chọn lọc bệnh nhân được mô tả trước đây.

            Chẩn đoán đột quị do các bác sỹ nội thần kinh làm và được xác định rõ, dựa theo tiêu chuẩn của tổ chức y tế thế giới (WHO), các triệu chứng lâm sàng tiến triển nhanh, dấu hiệu mất chức năng não toàn thể hoặc khu trú vói các triệu chứng tồn tại trên 24 giờ hoặc dẫn đến chết mà không có  nguyên nhân nào khác hơn là căn nguyên mạch máu. Trong tất cả các bệnh nhân, các xét nghiệm bao gồm: chụp CT và MRI não, các xét nghiệm máu, điện tim 12 đạo trình, XQ ngực, siêu âm mạch cảnh, siêu âm xuyên sọ, chụp động mạch não, siêu âm tim (qua ngực hoặc qua thực quản) và đánh giá tình trạng đông máu. Cacù xét nghiệm thêm khác được tiến hành đối với các bệnh nhân chọn lọc.

            Thời gian khởi phát đột quị được xác định là thời gian mà bệnh nhân hoặc người làm chứng đã ghi nhận xác định các triệu chứng và dấu hiệu về thần kinh. Điều này được khai thác từ bệnh nhân, người thân của họ hoặc những người xung quanh.

            Xác định chính xác thời gian khởi phát triệu chứng trong 1395 bệnh nhân. Trong 187 bệnh nhân mặc dầu thời gian khởi phát đột quị không xác định chính xác bởi vì đột quị xảy ra vào lúc họ đang ngủ hoặc họ đã bất tỉnh, mất định hướng hoặc mất ngôn ngữ và không có người làm chứng để có những thông tin đáng tin cậy- khởi phát đột quị có thể được ấn định theo 4 thời kỳ: từ 12:01 tới 6 AM, 6:01 tới trưa, Từ 12:01 tới 6 PM, hoặc từ 6:01 tới nửa đêm, 74 bệnh nhân còn lại không xác định rõ thời gian khởi phát.

            Với mỗi bệnh nhân, chúng tôi ghi nhận các dữ kiện về nhân khẩu học; tiền sử bệnh mạch máu của gia đình về tăng huyết áp và bệnh tiểu đường, tiền sử các bệnh nội khoa với mối liên quan đặc biệt với bệnh tăng huyết áp, bệnh động mạch vành, rung nhĩ , bệnh van tim và các bệnh tim khác, các cơn thiếu máu não thoáng qua mới đây, hẹp động mạch cảnh không triệu chứng, tiếng thổi, tiểu đường, tăng lipide máu, bệnh động mạch ngoại biên, hút thuốc lá, uống rượu, những triệu chứng và dấu hiệu lúc khởi phát và tiến triển của đột quị.

            Tất cả các bệnh nhân đều được khám xét về thần kinh và khám tổng quát. Lúc nhập viện các bệnh nhân được đánh giá định lượng dùng thang điểm Canadian Neurological Scale và xác định tình trạng tàn tật theo Rankin scale. Các bệnh nhân nhồi máu não được phân loại theo 4 phân nhóm có thể xác định theo lâm sàng: nhồi máu toàn bộ tuần hoàn trước, nhồi máu cục bộ tuần hoàn phía trước, nhồi máu tuần hoàn phía sau và nhồi máu lỗ khuyết. Hơn nữa, nguyên nhân của đột quị thiếu máu não đã được phân loại dựa theo tiêu chuẩn của Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment như là bệnh động mạch lớn, bệnh động mạch nhỏ, nghẽn mạch do tim, các nguyên nhân ít thông thường khác đã xác định và các nguyên nhân không xác định khác, bao gồm các bệnh nhân với nhiều các nguyên nhân tiềm tàng.

            Chẩn đoán dựa trên hình ảnh lâm sàng và kết quả hình ảnh học và các xét nghiệm khác theo các phương pháp của các nhà điều tra Trial of Org10172 in Acute Stroke Treatment.

PHÂN TÍCH THỐNG KÊ.

            Đối với các bệnh nhân đã được xác định thời gian chính xác, giờ của mỗi biến cố được xếp thành bảng theo thời gian phù hợp nhằm vào 24 giờ và tần xuất của các biến cố được tính toán cho mỗi giờ trong ngày. Với phần mềm thương mại sẵn có, phân tích nhịp theo ngày được thực hiện sử dụng phương pháp cosinor và chuỗi Fourier từng phần với số lượng tối đa 4 hàm  điều hòa (các thời kỳ 24, 12, 8 và 6 giờ), trong đó phương pháp bình phương tối thiểu được dùng và hàm số cosine làm cho phù hợp với dữ liệu qua phương pháp hồi qui. Trong số tất cả các kết hợp có thể của các thời kỳ đã chọn, chương trình cho phép lựa chọn hàm điều hòa hoặc kết hợp các hàm điều hòa để cắt nghĩa tốt nhất sự biến thiên của dữ liệu. Tỷ lệ nhịp (tỷ lệ của toàn bộ khả năng biến thiên của dữ liệu về trung bình cộng có thể qui cho hàm số nhịp đã làm phù hợp) và giá trị xác suất được tính theo số thống kê F (sử dụng test giả thiết zero biên độ) được thông báo trong kết quả như là những yếu tố chắt lọc tiêu biểu của việc làm cho phù hợp hàm số đường cong gần đúng và y ùnghĩa về mặt thống kê của hàm số nhịp. Đường cong phù hợp tốt nhất chỉ ra thời kỳ có tỷ lệ khởi phát cao nhất. Song song với đỉnh thời gian của mỗi hàm điều biến đơn độc, chương trình cũng tính toán thời gian đỉnh và đáy (thời gian xuất hiện tuyệt đối cực đại và cực tiểu) của toàn bộ đường cong phù hợp tốt nhất.

            Hơn nữa, test tinh chỉnh (goodness-of-fit) c² với giả thiết không phân bố đồng đều đột quị đã được áp dụng cho 1582 bệnh nhân mà thời gian khởi phát của họ có thể bao gồm hợp lý một trong 4 thời kỳ mỗi 6 giờ, sử dụng phần mềm có sẵn (Epi-Info, version 6, centers for Disease Control and prevention, Atlanta, Ga, Version 6.04b; WHO, Geneva, Swizeland). Các khác biệt đã được cân nhắc có ý nghĩa với P<0,05.

KẾT QUẢ.

Giờ giấc chính xác của đột quị thiếu máu đã được xem xét ở 1395 bệnh nhân (tuổi trung bình (SD 74,6(12 tuổi). 44 % đột quị xuất hiện vào buổi sáng giữa 6:01 AM và buổi trưa và giả thiết về sự phân bố đồng đều của thời gian khởi phát đã bị loại bỏ dựa trên cơ sở test c² cho tất cả các phân nhóm c²₃ =311,77. P<0,001). Người ta đã gợi ý rằng đột quị  tăng hơn về buổi sáng được cắt nghĩa bởi việcloại trừ những bệnh nhân bị đột quị xuất hiện vào ban đêm, khi mà thời gian khởi phát không được xác định rõ. Cho rằng đột quị có thể xuất hiện vào bất kỳ thời gian nào trong lúc ngủ, chúng tôi cho những bệnh nhân này vào khoảng 6 giờ giữa thời gian bệnh nhân được biết lần cuối cùng là không triệu chứng và thời gian mà tại lúc đó bệnh nhân hoặc người nhà của họ phát hiện đột quị đầu tiên. Giả thuyết không của việc phân bố đồng đều vẫn bị loại trừ khi 1582 bệnh nhân với thời gian khởi phát của họ được phân loại theo các thời kỳ 6 giờ đã được phân tích c²₃ =255. P<0,001). Thêm vào đo ùngười ta đã xem xét các trường hợp không mong muốn, trong đó 74 bệnh nhân mà thời gian bị đột quị đã không được xác định đã bị qui tùy tiện vào các thời kỳ đột quị được quan sát ít nhất. Vẫn có sự thay đổi nhịp theo ngày có ý nghĩa trong nguy cơ đột quị (toàn bộ 1656 bệnh nhân, c²₃ =207, P<0,001).

            Các kết quả phân tích cosinor, chỉ bao gồm những bệnh nhânbị đột quị được xác định thời gian chính xác, được tóm tắt trong bảng 1, trong đó các hàm điều biến có ý nghĩa (24 và 12 giờ) và toàn bộ đường cong điều chỉnh phù hợp tốt nhất được thông báo. Các kết quả test sinusoidal đã cho thấy kiểu nhịp theo ngày có ý nghĩa thống kê, với đỉnh lớn vào 8:28 AM. Phân tích phổ cũng khám phá  một chu trình  12 giờ tại 8:13 AM và 8:13 PM.

Bảng 1: Nhịp khởi phát đột quị theo ngày theo các yếu tố thay đổi về nhân khẩu học và các yếu tố nguy cơ:      

*NS: không có ý nghĩa thống kê.

Bức tranh chứng minh toàn bộ đường cong điều chỉnh phù hợp tốt nhất từ 2 thành phần có ý nghĩa của các thời kỳ 24 giờ và 12 giờ, với việc xuất hiện cực đại vào 8:28 AM, và đỉnh thứ hai nhỏ hơn vào 8:13 PM và xuất hiện cực tiểu vào 11:28 PM.

            Các dữ liệu giống nhau với cả hai giới đối với những bệnh nhân tuổi từ 45-70. Những bệnh nhân trẻ hơn (<45) và già hơn (>70) không thấy bất kỳ nhịp thời khoảng theo ngày có ý nghĩa nào.

            Tăng huyết áp, tiểu đường, tăng lipide máu, thói quen hút thuốc lá, các biến cố mạch máu mới đây hoặc dùng thuốc chống đông đã không làm biến đổi kiểu nhịp thời khoảng theo ngày của khởi phát đột quị thiếu máu. Thay đổi thời khoảng theo ngày của khởi phát phụ thuộc vào đặc điểm lâm sàng của đột quị thiếu máu (bảng 2).

Bảng 2: Nhịp khởi phát đột quị theo ngày theo các biến cố lâm sàng.

            Việc tăng vào buổi sáng và đỉnh nhỏ thứ hai vào buổi chiều đã được phát hiện ở những bệnh nhân bị đột quị do huyết khối vữa xơ, đột quị do tắc mạch từ tim, đột quị dạng lỗ khuyết và đột quị do các cơ chế khác hoặc chưa được biết. Kiểu tương tự được phát hiện  ở những phân nhóm lâm sáng có thể xác định của đột quị thiếu máu loại trừ đối với phân nhóm nhồi máu tuần hoàn trước cục bộ (bảng 2).

            Sau khi xếp những bệnh nhân không xác định rõ thời gian một cách ngẫu nhiên vào các khoảng thời gian mà đột quị ít xảy ra nhất, phân tích các phân nhóm theo nhân khẩu học và lâm sàng dùng test tinh chỉnh c²₃ áp dụng cho 1656 bệnh nhân đã mang lại những kết quả tương tự (toàn bộ, P<0,001, loại trừ nhóm được điều trị bằng chất chống đông): tuổi 45-70, c²₃  =153; lớn hơn 70 tuổi, , c²₃ =142,5; nhóm huyết áp  bình thường, , c²₃  =116,5; nhóm tiểu đường, c²₃  = 88,3; nhóm rối loạn lipide máu, c²₃  =68,5; nhóm không hút thuốc lá, c²₃  =170,34; nhóm hút thuôc lá, c²₃ =147,6; nhóm đột quị mới đây, c²₃ =74,5; nhóm đột quị lần đầu tiên, c²₃ =169; nhóm điều trị cùng với thuốc chống kết tập tiểu cầu, c²₃ =74, nhóm điều trị bằng thuốc chống đông, c²₃ =8,4, P<0,005; nhóm đột quị do huyết khối vữa xơ, c²₃ =45,71; nhóm đột quị do nghẽn mạch từ tim, c²₃ =27,79; bệnh mạch máu nhỏ, c²₃ =80; nhóm đột quị do các nguyên nhân đã xác định khác c²₃ =61,5; do các nguyên nhân không xác định, c²₃ =69,6; nhồi máu tuần hoàn trước toàn bộ, c²₃=26; nhồi máu tuần hoàn sau, c²₃ =27,8; và nhồi máu lỗ khuyết, c²₃ =63,5. Các bệnh nhân thuộc phân nhóm nhồi máu tuần hoàn trước cục bộ đã cho thấy tăng đột quị có ý nghĩa trong khoảng từ 6:01 AM tới trưa (c²₃=9,1; P<0,05). Giả thuyết không về phân bố đồng đều theo 4 khoảng thời gian đã không bị loại bỏ đối với những bệnh nhân trẻ hơn 45 tuối hoặc lớn hơn 85 tuổi.  

            Cuối cùng, việc đánh giá thêm đã xem xét các bệnh nhân bị đột quị khởi phát trong lúc ngủ, được phân nhóm theo nguyên nhân đột quị. Đột quị dạng lỗ khuyết thường xuất trong lúc ngủ (25% tất cả các dạng đột quị lỗ khuyết) hơn là các dạng đột quị khác (tinh chỉnh c²₄ =36; P<0,001).

 BÀN LUẬN.

            Nghiên cứu này nghiên cứu một số lượng lớn bệnh nhân đột quị không chọn lọc đã xác định  những điều tìm kiếm của các nghiên cứu khác  rằng khởi phát triệu chứng thường xuất hiện vào buổi sáng  trong suốt vài giờ đầu tiên của hoạt động ban ngày với đỉnh thứ hai vào buổi chiều và tần xuất xuất hiện cực tiểu vào ban đêm. Các dữ liệu này kết hợp với các dữ liệu  của các phân tích đã được công bố mới đây củng cố luận điểm là khởi phát đột quị dao động theo nhịp thời gian trong ngày (c²₃  tinh chỉnh  qua tất cả các thông báo, bao gồm một thông báo hiện tại c²₃=1405,75, P<0,001)

            Kiểu dao động theo ngày này tương tự như đối với nhồi máu cơ tim cấp và thiếu máu cơ tim, chết đột ngột do tim và các biến cố mạch máu khác. Một số cơ chế sinh lý bệnh cơ bản có thể là thông thường.

            Dường như, bởi vì thời gian khác nhau trong ngày có thể phản ánh  các cơ chế sinh lý bệnh khác nhau của đột quị, các phân tích phân nhóm thì quan trọng để đánh giá các kiểu dao động. Trong việc thăm dò sự thay đổi dao động theo ngày trong các phân nhóm bệnh nhân khác nhau, chúng tôi đã xác định rằng  mỗi phân nhóm bệnh nhân bị đột quị thiếu máu đã xếp theo nhóm dựa theo các yếu tố nguy cơ, các biến số về lâm sàng và nguyên nhân thường được cho là của đột quị, đã được xác định đỉnh khởi phát đột quị vào buổi sáng và buổi chiều. Chỉ có yếu tố nguy cơ thông thuờng có ý nghĩa đối với các biến cố này là tăng huyết áp. Dường như, trong nghiên cứu hiện tại, các bệnh nhân có và không có tăng huyết áp đã có kiểu khởi phát đột quị theo thứ tự thời gian giống nhau. Điều này gợi ý rằng áp lực máu với khả năng biến động trong ngày của nó và không phải tăng huyết áp hoàn toàn, đóng vai trò quan trọng  trong kiểu khởi phát đột quị dao động theo ngày.

            Khởi phát đột quị tăng vào buổi sáng không hoàn toàn đúng đối với những bệnh nhân nhỏ hơn 45 tuổi và lớn hơn 85 tuổi. Người ta có thể suy xét xem sự khác biệt hoặc là do tuổi hoặc do các vấn đề khác giữa các bệnh nhân. Mặc dầu chúng tôi không thể loại trừ khả năng là một số khác biệt đã có thể không được phát hiện bởi vì cỡ mẫu nhỏ. Chúng tôi có thể giả thuyết rằng có thể có các cơ chế sinh lý bệnh khác biệt trong đột quị giữa người trẻ và những người già hơn.

            Theo hiểu biết của chúng tôi, đây là nghiên cứu đầu tiên phân tích kiểu dao động trong ngày của đột quị theo giới tính, dạng đột quị, nguyên nhân đột quị, tuổi, việc hiện hữu của các yếu tố nguy cơ và các đặc điểm lâm sàng. Nhịp dao động  trong ngày của đột quị dường như phụ thuộc vào các yếu tố đã xem xét khác, ngoại trừ khả năng tuổi trẻ hơn và già hơn. Điều này phù hợp với các nghiên cứu mới đây đối với nhồi máu cơ tim cấp. Mặc dầu một khác biệt đã được ghi nhận trên các kiểu Nhồi máu cơ tim vào ban ngày đã được thông báo ban đầu đối với phân nhóm gồm nhũng người hút thuốc lá và những người dùng thuốc ức chế ( và những bệnh nhân nhồi máu không có sóng Q, tiểu đường, suy tim xung huyết mới đây và nhồi máu cơ tim mới đây, kiểm tra kỹ hơn thấy chỉ có khác biệt nhỏ trong triệu chứng khởi phát và những phân tích đa biến đã chỉ ra rằng chỉ có tuổi già hơn 70 và bệnh sử có nhồi máu cơ tim mới đây đã làm biến đổi nhịp dao động theo ngày của việc khởi phát triệu chứng. Dường như dùng thuốc chông đông như là aspirin có thể làm biến đổi kiệu khởi phát theo thời gian của nhồi máu cơ tim bằng việc làm giảm đỉnh cao nhât về buổi sáng. Ngược lại theo nghiên cứu của chúng tôi sử dụng thuốc chống đông và thuốc ức chế kết tập tiểu cầu đã không ảnh hưởng tới việc xuất hiện vào buổi sáng của đột quị thiếu máu.

            Để kết kuận, số liệu của chúng tôi xác định sự tồn tại của nguy cơ đột quị theo thời gian, mặc dầu các chi tiết quanh khởi phát của đột quị chưa được hiểu biết đầy đủ. Trong tất cả các nhóm bệnh nhân của chúng tôi thay đổi theo ngày với hai phương thức có ý nghĩa thống kê đã tồn tại và đã chứng minh rằng nhịp dao động theo ngày của bệng mạch máu não  thì phụ thuộc vào phân nhóm đột quị, hình ảnh lâm sàng và nhân khẩu học của bệnh nhân và việc có hoặc không có các yếu tố nguy cơ.

            Điều gợi ý rõ ràng với các điều tìm kiếm của chúng tôi có thể là phòng ngừa đột quị. Các kết quả của chúng tôi xác định rằng buổi sáng liên quan với nguy cơ khởi phát triệu chứng đột quị cao bất kể dạng đột quị nào. Khả năng biến thiên theo ngày của huyết áp tương tự với kiểu hai pha theo thời gian của đột quị, cả hai cùng với tình trạng prothrombic xảy ra đồng thời vào buổi sáng, có thể tạo thành hiệu quả hiệp lực tiêu cực cuối cùng.

            Khuynh hướng điều trị theo thời gian đã được gợi ý đối với bệnh tim mạch. Người ta có thể suy xét rằng các thuốc chống tăng huyết áp với đích la øtăng huyết áp vào buổi sáng có thể có lợi trong kiểm soát yếu tố nguy cơ đột quị. Nghiên cứu lâu dài sẽ trả lời câu hỏi này.   

Từ khóa: nhịp sinh học , nhip sinh hoc , Đột quị , dot qui

(Xin tham khảo thêm nghiên cứu tại Việt Nam về đề tài này - BS Võ Đôn BV ND 115)