THAM KHẢO THẦN KINH HỌC

NGỘ ĐỘC LEVODOPA TRONG BỆNH PARKINSON:

THỰC TẾ HAY HUYỀN THOẠI

Thực tế: một thói quen nên thay đổi.

Lisa M. Shulman: Levodopa toxicity in parkinson disease: reality or myth ? Reality - practice patterns should change.. Arch Neorol/vol 57, Mar 2000, p:406-407.

Người dịch: Bs Nguyễn Minh Tuấn

Có rất nhiều bằng chứng cho thấy cần thay đổi cách thức điều trị của chúng ta về liệu trình Levodopa trong bệnh Parkinson ( PD), mặc dù có những nhầm lẫn đáng kể che mờ những cơ sở lý luận của thay đổi này.

Khái niệm “ngộ độc Levodopa” khởi đầu được bắt nguồn từ một số báo cáo của khoa học cơ bản cho rằng Levodopa có nguy cơ làm tăng nhanh tổn thương và chết tế bào thần kinh ở chất đen. Tuy nhiên, theo thời gian, sự phân biệt giữa số liệu nghiên cứu in vitro và đánh giá lâm sàng không rõ ràng, và cả các bác sỹ và bệnh nhân đều sai lầm về những vấn đề đáng lưu tâm của việc điều trị PD tiến triển ( ví dụ dao động vận động, rối loạn vận động) với khái niệm ngộ độc Levodopa. Sự cần thiết xác định chính xác ngộ độc Levodopa nằm ở giữa bài này.

Khái nệm ngộ độc là chỉ tác dụng có hại của thuốc, trái với tác dụng phụ thường gây phiền toái cho bệnh nhân mà không có hại. Aûnh hưởng của độc tố có thể hồi phục được hoặc là không. Phần lớn nguy cơ ngộ độc thuốc liên quan tới việc sử dụng thuốc trên lâm sàng của chúng ta. Tác dụng phụ thường gặp của Levodopa gồm buồn nôn, chóng mặt, và ngủ gà. Ngộ độc có thể do thay đổi bệnh học, tác dụng trực tiếp lên gene hoặc tác dụng dược lý ngoại ý của thuốc. Trong khi các giả thuyết về vai trò của Levodopa trong Stress oxy hóa hoặc apoptosis (những ví dụ về bệnh học hoặc ngộ độc di truyền) tiếp tục được tranh luận thì bằng chứng ngộ độc Levodopa là dao động vận động (vđ) và rối loạn vđ là thuyết phục và có cơ sở. Dao động vđ và rối loạn vđ đã không được mô tả trước kỷ nguyên Levodopa. Khi sử dụng liệu trình Levodopa, trong năm đầu tiên biến chứng về vđ là hiếm nhưng gia tăng theo mỗi năm sau đó. Trái lại, kinh nghiệm gần đây từ đơn trị liệu với chất chủ vận Dopamine trong giai đoạn sớm PD đã cho thấy dao động vđ và rối loạn vđ ở mức độ rất thấp sau 3 năm điều trị. Những thử nghiệm lâm sàng với qui mô lớn cũng đang được tiến hành để xác nhận kết quả bước đầu này. Những biến chứng về vđ do điều trị dài ngày có ý nghĩa ở nhiều bệnh nhân Parkinson tiến triển, chúng gây tàn phế nhiều hơn những biến chứng vđ ở các hội chứng Parkinson. Người ta cho rằng sự kết hợp giữa tiến triển của bệnh với điều trị Levodopa làm thúc đẩy dao động vđ và rối loạn vđ như là kết quả của một quá trình thích nghi kéo dài của các mạng thần kinh dẫn tới thay đổi nồng độ Levodopa trong huyết tương và trong não. Vai trò của Levodopa làm xuất hiện các biến chứng vđ do điều trị kéo dài liên quan tới sự kết hợp giữa những thay đổi ở tiền và hậu synapse ở thể vân. Mất dần các tế bào thần kinh tiền synapse ở chất đen thể vân làm giảm khả năng đệm của hệ thống Dopamine.

Do nồng độ Dopamine ở synapse gia tăng lệ thuộc vào nồng độ Levodopa trong huyết tương, những thay đổi kích thích trương lực dẫn tới kích thích tiếp theo và dao động vđ xuất hiện. Do đó duy trì ổn định nồng độ Levodopa trong huyết tương bằng cách truyền thuốc liên tục qua đường tĩnh mạch và kết quả là dao động vđ được cải thiện ngay lập tức.

Khi truyền Levodopa tĩnh mạch liên tục trong vài ngày, có sự cải thiện tăng dần về sự tiến triển các chức năng vđ với việc thích nghi của phức bộ hậu synapse (ví dụ số lượng và độ nhạy cảm của receptor). Truyền Levodopa liên tục sẽ không có hiệu qua ûtrong biến chứng vđ, nếu chỉ có sự tiến triển của bệnh đơn thuần.

Theo y văn năm 1990 mô tả đầy đủ về cơ chế bệnh sinh và ngộ độc di truyền Levodopa, cả trên in vitro và trên động vật, gồm sự phát sinh độc tính của quá trình oxy hóatrực tiếp làm tổn thương tới chuỗi vận chuyển electron của ti lạp thể và gây hoại tử hoặc apoptosis (chết tế bào theo chương trình) tế bào chất đen.

Tuy nhiên, cả những ý kiến ủng hộ và chống đối với giả thuyết rằng Levodopa làm nhanh thêm quá trình chết tế bào chất đen đều đồng ý rằng những bằng chứng về ngộ độc chất đen ở người còn thiếu.

Sự so sánh tỉ lệ tử vong bệnh nhân PD trước và sau kỷ nguyên Levodopa thấy rõ có giảm một cách ấn tượng số tử vong sau điều trị Levodopa, và việc điều trị sớm Levodopa có một hiệu quả trên tuổi thọ bệnh nhân. Thực ra nếu Levodopa được chứng minh làm nhanh tổn thương thần kinh, tác dụng này sẽ không có ý nghĩa khi mà Levodopa làm giảm mức tàn phế và tử vong do PD.

Trong khi Levodopa vẫn là một tiêu chuẩn vàng trong điều trị PD, những hiểu biết hiện nay của chúng tôi về vai trò của Levodopa trong biến chứng vđ đã ủng hộ sự thay đổi trong điều trị. Mục đích của những thuốc đa kháng Parkinson bao gồm những chất chủ vận thụ cảm thể dopamine và chất ức chế Catecho-o-methyltransferase (COMT) làm trì hoãn và làm giảm tác dụng phụ của Levodopa.

Ngay cả khi những thử nghiệm lâm sàng chứng minh rằng chúng ta không thể ngăn ngừa những biến chứng vđ xuất hiện, việc thay đổi trong điều trị dường như vẫn có hiệu quả làm giảm độ nặng của những biến chứng này. Dao động vđ và rối loạn vđ nhẹ có thể được chấp nhận và có thể thích ứng với chức năng hàng ngày.

Việc sử dụng cả thuốc chủ vận thụ cảm thể dopamine và ức chế COMT trên tác dụng ngoại ý của Levodopa trên bệnh nhân PD qua tiến trình của bệnh đã không được nhận biết một cách đầy đủ. Sự so sánh lý thuyết đơn thuần tác dụng ngoại ý của Levodopa (sử dụng những phương thức tiếp cận lâm sàng khác nhau) đã chứng minh rằng lượng Levodopa có thể giảm khoảng 50% trong 10 năm đầu tiên của bệnh nếu kết hợp sử dụng đơn trị liệu chất chủ vận dopamine sau đó hỗ tợ bằng thuốc ức cế COMT.

Kích thích hệ thống dopamine với điều trị kết hợp trên càng chứng tỏ có giảm thực sự những độc tính liên quan tới Levodopa – tàn phế do dao động vđ và rối loạn vđ.

LEVODOPA CÓ ĐỘC?

William J, Weiner: Is levodopa toxic. Arch Neorol/vol 57, Mar 2000, p:408-409.

Người dịch: Bs Nguyễn Minh Tuấn

Vài năm gần đây có sự quan tâm đồng loạt về việc sử dụng Levodopa trong bệnh Parkinson. Mặc dù được biết như là một thuốc mạnh nhất điều trị PD, độc tính của nó vẫn được quan tâm nổi bật. Đó là Levodopa gây ra hoặc làm tăng nhanh quá trình chết tế bào hệ dopaminergic, do vậy bệnh tiến triển nhanh hơn. Các bác sỹ lâm sàng thần kinh đón nhận vấn đề này một cách thận trọng vì Levodopa đã nổi tiếng là một thuốc điều trị có hiệu quả nhất, cải thiện các triệu chứng vđ của bệnh và được chứng minh là thuốc kéo dài tuổi thọ của bn Parkinson. Tuy nhiên những giả thuyết ngộ độc Levodopa liên tục đưa ra làm dao động các ý kiến trên. Hơn nữa, những “khuyến cáo” được các tạp chí về bệnh Parkinson nhắc lại thường xuyên đã làm tăng nỗi sợ hãi của bệnh nhân và gia đình của họ về Levodopa. Trong phần này chúng ta đánh giá về huyền thoại độc tính của Levodopa.

Giả thuyết Levodopa có hại bắt nguồn từ đánh giá cận lâm sàng, đó là chuyển hóa Levodopa có thể sinh ra các gốc tự do, hydrogen peroxide và quinone. Những phản ứng hóa học này được sinh ra liên tục giải thích sự dị hóa và tự oxy hóa dopamine có thể dẫn tới các phản ứng tiềm tàng có hại. Những gốc oxy này được cho là tấn công các phân tử dưới tế bào và màng tế bào, làm tăng nhanh hoặc gây ra chết tế bào, do vậy làm tăng nhanh tến triển của bệnh. Những báo cáo gần đây về ngộ độc Levodopa trong tế bào và các mẫu động vật thí nghiệm chứng minh sự sai lệch các quan điểm được quan tâm trong bài này. Trong các mẫu thí nghiệm cận lâm sàng khác nhau, Levodopa có thể hoặc không gây độc. Thậm chí những bằng chứng gần đây cho rằng Levodopa có thể có vai trò dinh dưỡng. Hơn nữa các kết quả nghiên cứu cho thấy điều trị Levodopa liều cao dài ngày trên loài gặm nhấm đã không gây ra bất kỳ sự thay đổi bệnh học nào ở chất đen. Trong nghiên cứu này Levodopa được dùng kéo dài tới 18 tháng.Việc gây tổn thương từng phần ở đường thể vân chất đen trên mẫu động vật gặm nhấm cho kết quả mâu thuẫn với tác dụng của Levodopa trên sự tồn tại của các tế bào hệ dopaminergic. Ngày nay vẫn chưa có các bằng chứng thuyết phục  rằng Levodopa gây ra tác dụng độc tính trên động vật hoặc trên những động vật đã bị tổn thương một phần thể vân chất đen.

Có bằng chứng về phản ứng gây độc của Levodopa trên người hay không? Đây là điểm quan trọng trong bài này, nhưng bằng chứng hầu như không có. Các báo cáo về điều trị bằng Levodopa kéo dài (vài năm và hàng chục năm) trên những bn không phải Parkinson với liều trung bình – cao (25/250 ´ 6 trong vài năm, Levodopa 2500 mg/ngày trên 20 năm, Levodopa 3000 mg trong vài năm, sau đó kết hợp Carbidopa và Levodopa {Sinemet} 25/250, 3 lần mỗi ngày dùng trên 15 năm). Ở những bn này, ngưng điều trị Levodopa thì không có thay đổi về vđ và không có triệu chứng về Parkinson. Trong những trường hợp giải phẫu tử thi không có giảm số lượng tế bào ở chất đen, thay đổi về nhiễm sắc tố hay thể Lewy. Không có bằng chứng về lâm sàng hoặc giải phẫu bệnh có thể xác định độc tính do Levodopa gây nên.

Năm 1972, Yahr và cộng sự đã thông báo một loạt bn có hội chứng Parkinson được giải phẫu bệnh thì không có sự khác biệt nào về dấu hiệu bệnh học giữa nhóm được điều trị bằng Levodopa và nhóm không được điều trị bằng Levodopa.

Liều trung bình ở nhóm được điều trị Levodopa là 3,7 g/ngày, điều trị từ 8 – 27 tháng. Số lượng thực sự tế bào ở thể đen đã không được xác định. Quan sát qua kính hiển vi điện tử qua 2 bệnh nhân đã không cho thấy bất kỳ sự thay đổi cấu trúc đặc biệt nào. Ngày nay không có bằng chứng về việc sử dụng Levodopa gây phá hủy hoặc có hại các tế bào hệ dopaminergic của bn Parkinson. Chúng ta có thể kết luận Levodopa không độc và đây cũng là những hiểu biết trên lâm sàng của Levodopa trong suốt 30 năm qua.

Nếu Levodopa không độc thì việc chỉ định dùng nó là nguyên nhân gây ra tiến triển các triệu chứng vđ của bệnh Parkinson hay chỉ là tác dụng phụ do điều trị? Do việc đưa Levodopa vào liệu trình điều trị từ năm 1967, những bất thường về vđ không tự chủ đã được nhận ra. Năm 1972 Barbeau đã bàn luận về tác dụng phụ của Levodopa một hội chứng có thể do điều trị Levodopa dài ngày bao gồm những bất thường về vđ không tự chủ, hiện tượng on – off, những thay đổi trí não và hành vi. Ông cho rằng hội chứng này có ý nghĩa lâm sàng nhưng sự tồn tại của nó không đủ chống lại những tác dụng có lợi to lớn của Levodopa.

Dao động vđ và rối loạn vđ là quá trình sinh lý bệnh học khó lý giải. Tuy nhiên, ngay cả khi chúng ta không hiểu hết bản chất của quá trình thì vẫn có thể ngăn ngừa hặc làm trì hoãn các biến chứng này do điều trị Levodopa. Ngày nay những tranh cãi liên quan tới ngộ độc Levodopa giới hạn trong việc xem xét những phương pháp điều trị xen kẽ vào giai đoạn sớm của bệnh có ngăn ngừa hoặc làm trì hoãn dao động vđ hoặc rối loạn vđ hay không. Điều này có nghĩa là có phải “chiến lược tiết kiệm Levodopa” làm chậm sự xuất hiện các biến chứng này không, hay là không nên điều trị sớm bệnh bằng Carbidopa và Levodopa hoặc chỉ điều trị bằng thuốc đồng vận thụ cảm thể dopamine vào giai đoạn sớm của bệnh?

Câu hỏi này chắc chắn phát sinh ra tranh cãi. Rất nhiều nghiên cứu đã xem xét việc sử dụng Bromocriptine và Levodopa trong giai đoạn sớm của bệnh. Nhiều sự chỉ trích đã được chỉ ra từ những nghiên cứu này do mẫu nghiên cứu không thích hợp và nhiều câu hỏi không thể trả lời được. Ngày nay khẳng định lại sự quan tâm việc đơn trị liệu bằng Pergolide, Pramipexole hoặc Ropinirole có tác dụng làm chậm xuất hiện xuất hiện dao động vđ và rối loạn vđ hay không.

Có bằng chứng cho thấy đơn trị liệu bằng Pramipexole và Ropinirole giảm các triệu chứng về vđ một cách thuyết phục và có lẽ làm chậm xuất hiện dao động vđ và rối loạn vđ. Những nghiên cứu mù đôi kéo dài đang được tiến hành để xác định việc sử dụng Ronipirole, Pramipexole hoặc Pergolide và Levodopa vào giai đoạn đầu của bệnh có làm giảm các biến chứng có hại như dao động vđ hoặc rối loạn vđ hay không.

Một vấn đề quan trọng được quan tâm vào cuối nghiên cứu này là nếu đơn trị liệu bằng thuốc đồng vận dopamine làm chậm xuất hiện xuất hiện dao động vđ và rối loạn vđ, thì nó có làm giảm tác dụng có hại của Levodopa và làm trì hoãn những vấn đề này với đời sống của bn hay không, hoặc dùng Levodopa cho bn sẽ làm tăng nhanh hơn tiến triển của bệnh do các biến chứng vđ xuất hiện sớm? Dao động vđ và rối loạn vđ do Levodopa gây ra có thể liên quan tới độ nặng của bệnh và không liên quan tới thời gian điều trị Levodopa.

Chase và Peppe và cộng sự cho rằng không có sự liên quan giữa thời gian khởi đầu điều trị Levodopa và sự khởi phát triệu chứng dao động vđ và rối loạn vđ. Nếu điều này đúng, thì chiến lược tiết kiệm Levodopa có lẽ không có ích trong điều trị lâu dài.

Câu hỏi cuối cùng liên quan tới ngộ độc Levodopa là các triệu chứng vđ ngày càng  nặng được thấy trong bệnh Parkinson tiến triển có liên quan tới việc điều trị lâu dài Levodopa hay không. Levodopa tỏ ra vẫn có hiệu quả trong điều trị cứng cơ, vô động và run cho dù có điều trị dài ngày hay thời gian của bệnh. Bệnh Parkinson tiến triển gồm rối loạn dáng đi, khó khăn giữ thăng bằng, ngã, và loạn vận ngôn, tất cả đều không đáp ứng với điều trị doparminergic.

Người ta cho rằng các triệu chứng không đáp ứng với điều trị Levodopa trong tời gian dài của bệnh là do quá trình bệnh học của bệnh lan tới những tế bào không thuộc hệ dopaminergic. Levodopa vẫn là phương pháp điều trị có hiệu quả trên những triệu chứng chủ yếu do rối loạn chức năng hệ dopaminergic.

Theo chúng tôi không có bằng chứng nào cho thấy rằng điều trị Levodopa dài ngày góp phần vào gia tăng các biến chứng vđ, và điều trị Levodopa gây ra tổn thương không hồi phục hoặc chết các tế bào hệ dopaminergic hoặc làm tăng thêm tiến triển của bệnh. Có hay không chiến lược tiết kiệm Levodopa có thể làm chậm khởi phát các biến chứng dao động vđ và rối loạn vđ sẽ được quyết định sớm trong những thử nghiệm mù đôi được tổ chức tốt liên quan tới điều trị đơn độc bằng Pergolide, Pramipexole hoặc Ropinirole là có thể được. Những thử nghiệm này sẽ cung cấp những dữ liệu được quan tâm và có giá trị, nhưng sẽ không trả lời được câu hỏi các biến chứng vđ này có liên quan tới sự lựa chọn điều trị ban đầu hoặc với mức độ nặng của bệnh hay không. Khi những bn trong những thử nghiệm này cần phải điều trị bằng Levodopa và chúng ta có thêm nhiều bằng chứng liên quan tới sự xuất hiện các biến chứng vđ, lúc đó chúng ta sẽ có các nhìn thêm về ngộ độc Levodopa có tồn tại hay không.

 NGỘ ĐỘC LEVODOPA

Vladimir Hachinski: Levodopa toxicity. Arch Neorol/vol 57, Mar 2000, p:410.

Người dịch: Bs Nguyễn Minh Tuấn

Vài thuốc có được tác dụng đầy ấn tượng liên quan tới việc giới thiệu sử dụng Levodopa vào cuối những năm 1960. Những bệnh nhân bị bất động do các triệu chứng kinh điển của hội chứng Parkinson trong Awakenings, một cuốn sách và sau đó là film của Oliver W. Sacks.

Shulman và Weiner đồng ý rằng Levodopa làm giảm mức độ tàn phế và kéo dài cuộc sống. Họ cũng cho rằng các dữ liệu thí nghiệm về ngộ độc Levodopa chưa đủ để kết luận và bằng chứng tác dụng độc tố trên chất đen ở người còn thiếu.

Shulman cho rằng việc điều trị hiện nay nên thay đổi do tác dụng độc về dược lý học của Levodopa, mà được biểu hiện dưới dạng dao động vđ và rối loạn vđ. Bà tranh luận rằng dao động vđ và rối loạn vđ đã không được mô tả trước khi Levodopa ra đời và sự kết hợp giữa tiến triển của bệnh và điều trị Levodopa giải thích những tác dụng có hại này.

Weiner chỉ ra rằng Levodopa vẫn có hiệu quả trong điều trị cứng cơ, vô động và run cho dù dùng thuốc dài ngày và thời gian của bệnh. Cả hai tác giả hướng về kết quả của những thử nghiệm với những thuốc không phải Levodopa đang được tiến hành.

Shulman bị thuyết phục bởi những kết quả bước đầu, cho rằng những biến chứng vđ có thể giảm thiểu bằng cách thay đổi việc điều trị Levodopa ngay từ đầu. Tuy nhiên Weiner thì không như vậy.

Bệnh nhân nên gắn với những thử nghiệm lâm sàng do không chỉ đóng góp những câu trả lời mà còn nhận được những chăm sóc tuyệt vời từ những thử nghiệm lâm sàng này và còn có cơ hội nhận được những phương pháp điều trị tốt hơn. Trong những trường hợp này khi những thử nghiệm lâm sàng chưa có sự lựa chọn nào khác, thì Levodopa vẫn là thuốc được lựa chọn với mệnh lệnh “ bắt đầu liều thấp, tăng liều chậm”.

ĐIỀU TRỊ BỆNH PARKINSON BẰNG LEVODOPA

CHO KẾT QUẢ LÂU DÀI TỐT HƠN DỰ ĐOÁN TRƯỚC ĐÂY

J. Thomas Hutton, Eduardo S. Tolosa, Rudy Capildeo, Jerry L. Morris: Levodopa-treated parkinson disease has better long-term outcome than previously predicted. Arch Neorol/vol 57, May 2000, p:758-759.

Người dịch: Bs Nguyễn Minh Tuấn

Bài báo gần đây của tiến sĩ  Stanley Fahn mô tả chi tiết tầm quan trọng của một thử nghiệm lâm sàng có chứng để xác định hiệu quả của Levodopa trong bệnh Parkinson (PD). Tần xuất các biến chứng vận động (vđ) có hại (hội chứng tắt dần, on – off, và rối loạn vận động) không được xác định chính xác. Fahn cho rằng sau 5 năm điều trị bằng Levodopa, 75% bệnh nhân (bn) không còn đáp ứng dễ dàng, ổn định và có hiệu quả nữa.

Tuy nhiên, đánh giá của ông dựa trên mẫu gồm nhiều bệnh nhân được điều trị bằng Levodopa trên 5 năm (10 – 15 năm có 37%, bn trên 15 năm có 8% bn).

Có lẽ sự đánh giá và hiểu biết tốt nhất về đáp ứng với điều trị Levodopa dài ngày được đưa ra bởi Marsden và Parkes năm 1977. Họ cho rằng 85% bn có đáp ứng bước đầu với Levodopa, rằng chỉ 1/3 số bn duy trì được hiệu quả điều trị sau 5 năm, 1/3 số bn có giảm một số đáp ứng nhưng vẫn tốt hơn trước điều trị bằng Levodopa, và 1/3 nặng hơn trước điều trị. Đặc điểm chung là khoảng một nửa bn có dao động vđ tiến triển trong vòng 5 năm điều trị bằng Levodopa.

Chúng tôi có tham gia vào một nghiên cứu placebo có chứng, so sánh điều trị Carbidopa – Levodopa phóng thích nhanh (Sinemet 25/100 của công ty dược phẩm DuPont Merck) và Carbidopa – Levodopa phóng thích chậm (Sinemet CR 50/200 của công ty dược phẩm DuPont Merck) trên 5 năm với 618 bn chỉ điều trị bằng Levodopa (Controlled–release Five– Year International Response Fluctuation Study – CR FIRST). Thang điểm đánh giá tổng hợp về bệnh Parkinson (Unified Parkinson ùs Disease Rating Scale – UPDRS) đã được dùng trong nghiên cứu để đánh giá hiệu quả. Để mô tả đặc điểm kết quả điều trị Levodopa dài ngày, chúng tôi đánh giá lại UPDRS trong hoạt động hàng ngày (activities of daily living – ADL) vào giai đoạn cuối 5 năm điều trị. So sánh kết quả đều trị Levodopa với kết quả của Marsden và Parkes, chúng tôi xác định ổn định là sự cải thiện ADL trên 4 điểm so với ban đầu, nặng hơn là kém hơn 4 điểm, và giảm hiệu quả là kém 3 điểm.

Một số ít trong nghiên cứu của chúng tôi (18% ở nhóm phóng thích chậm và 20% ở nhóm phóng thích nhanh) nặng lên sau 5 năm điều trị (của Marsden và Parkes là 1/3). Hiệu quả lúc đầu điều trị Levodopa được duy trì (ổn định) suốt 5 năm điều trị là 33% ở nhóm phóng thích nhanh và 40% ở nhóm phóng thích chậm. Một số hiệu quả lúc đầu điều trị bị giảm đi (giảm hiệu quả) với 47% ở nhóm phóng thích nhanh và 42% ở nhóm phóng thích chậm. Dựa trên sự cải thiện điểm ADL, có một tỉ lệ cao hơn trong nghiên cứu của chúng tôi đáp ứng với Levodopa (87% bn trong  nhóm phóng thích nhanh và 91% trong nhóm phóng thích chậm so với 85% của Marsden và Parkes).

Khởi phát dao động vđ được xác định bằng nhật ký chức năng vđ của bn và bảng câu hỏi, kết quả này được ghi nhận trước đây. Khi được xác định bằng nhật ký bn, thời điểm khởi phát dao động vđ là thời điểm trước 2 lần thăm khám lâm sàng liên tục mà có hơn 20% thời gian trong ngày là thời gian “ off “ hoặc hơn 10% là “ on “ với rối loạn vđ. Theo nhật ký bn, sau 5 năm điều trị, 20,6% bn ở nhóm phóng thích nhanh và 21,8% ở nhóm phóng thích chậm có dao động vđ. Theo bảng câu hỏi thì chỉ có 16% bn ở mỗi nhóm có dao động vđ. Không có khác biệt có ý nghĩa về dao động vđ giữa 2 nhóm điều trị qua nhật ký và bảng câu hỏi. Trái với nghiên cứu trước đây của Marsden và Parkes và của Fahn, số liệu của chúng tôi đáng khích lệ hơn. Kết quả này cho thấy hầu hết bn có thể được điều trị tốt bằng liệu pháp Levodopa, mà không có sự hỗ trợ của thuốc đồng vận dopamine suốt 5 năm. Trên 80% bn sau 5 năm điều trị có điểm ADL bằng hoặc trên so với lúc đầu, và chỉ khoảng 20% có dao ñoäng vñ. 

Kết quả này cho thấy thực tế có kết quả tốt hơn những ghi nhận của Fahn hay của Marsden và Parkes, chứng minh đáp ứng kéo dài và có hiệu quả với Levodopa. Một số bác sĩ có lý khi không đồng ý với khái niệm rối loạn vận động on và off được dùng trong nghiên cứu CR FIRST là quá chặt chẽ. Những kết quả chúng tôi thu nhận được dựa trên nhật ký của bệnh nhân và khám xét lâm sàng để mô tả kết quả điều trị Levodopa dài ngày chính xác hơn những đánh giá trong quá khứ mà chỉ dựa trên ghi nhận của bn.