THAM KHẢO THẦN KINH HỌC

NHỮNG ẢNH HƯỞNG CỦA KÍCH THÍCH VÙNG DƯỚI ĐỒI  HAI BÊN LÊN CHỨC NĂNG NHẬN THỨC Ở BỆNH PARKINSON

Montse Alegert, Carme Junque, Francesc Valldeoriola, Pere Vendrell, Manuela Pileri, Jordi Rumia, Eduardo Tolosa: Effect Of Bilateral Subthalamic Stimulation On Cognitive Function In Parkinson Disease. Archives of Neurology, Vol 58 Aug 2001, p 1223-1227

Người dịch: BS Nguyễn Thanh Việt

Tổng quan: Kích thích sâu vùng đồi thị hai bên lâu dài (STN-DBS) được biết là giúp cải thiện vận động ở bệnh Parkinson (PD). Tuy nhiên những ảnh hưởng có thể có của phương pháp này trên chức năng tâm thần kinh còn ít được nghiên cứu.

Mục đích: Điều tra nghiên cứu những ảnh hưởng của phương pháp STN-DBS trên những chức năng tâm thần kinh ở PD.

Thiết kế: thử nghiệm trước sau.

Bệnh nhân và phương pháp: 15 bệnh nhân được đánh giá trước và 3 tháng sau cấy ghép thiết bị kích thích trong phương pháp kích thích sâu vùng dưới đồi ( đánh gía sau phẫu thuật  với thiết bị kích thích đang được mở). Việc đánh giá này được thực hiện ở cả những bệnh nhân đang dùng thuốc và không dùng thuốc. Việc đánh giá tâm thần kinh  bao gồm những Text đánh giá trí nhớ, không gian thị giác và chức năng thùy trán.

Kết qủa: Việc so sánh trước và sau phẫu thuật cho thấy có một sự suy giảm trung bình về trí nhớ lời nói, chức năng thùy trán trước và chức năng không gian thị giác, và có sự cải thiện trung bình trong nhiệm vụ thùy trán trước (prefrontal task) và đặc điểm ám ảnh bắt buộc. Chức năng vận động cải thiện ở tất cả các bệnh nhân.

Kết luận: Phương pháp STN-DBS cải thiện chức năng vận động ở PD mà không liên quan đến bất kỳ biểu hiện lâm sàng suy giảm tâm thần  kinh.

Vào những năm 1990, phương pháp kích thích đã được giới thiệu để điều trị ở những bệnh nhân PD  mà điều trị nội khoa thất bại. Mặc dù có những bằng chứng nhiên về lợi ích của kích thích sâu vùng đồi thị lâu dài trên các triệu chứng vận động ở PD, nhưng các ảnh hưởng của nó lên chức năng tâm thần kinh chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng. Mặc dù STN-DBS không gây ra các thương tổn toàn bộ thùy trán, nhưng một ảnh hưởng xấu trên chức năng chuyên biệt  của thùy trán trước  đã được mô tả. Tuy nhiên, những báo cáo tiến hành đánh giá thùy trán trước và the Trail- Marking B test, cho kết qủa trái ngược nhau. Mặc dù Trepanier và cộng sự thấy ít hiệu qủa, Adrouin và cộng sự thấy có hiệu qủa sau STN-DBS, sự không nhất quán này có thể do phương pháp luận khác nhau. Chẳng hạn, trong nghiên cứu của Tepanier và cộng sự , việc đánh giá tâm thần kinh  ở những bệnh nhân  đang được dùng Levodopa, trong khi nghiên cứu của Ardrouin và cộng sự thực hiện trên một số bệnh nhân đang dùng Levodopa và không dùng.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi nghiên cứu một cách có hệ thống những hiệu qủa của STN-DBS hai bên lên chức năng tâm thần kinh  mà đã được báo cáo có thay đổi sau phương pháp phẫu thuật  ở PD, như là mở vùng cầu nhạt, kích thích phần trong cầu nhạt (GPi), mở vùng dưới đồi, và STN-DBS. Để giảm thiểu tối đa ảnh hưởng  của Levodopa, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đánh giá trước và sau phẫu thuật  ở những bệnh nhân  đã được ngưng thuốc vào đêm trước. Việc đánh giá tâm thần kinh được thực hiện  tương tự nhau và nhóm bệnh nhân được so sánh  với những bệnh nhân mở vùng cầu nhạt mà đã được mô tả trong nghiên cứu trước ở thực nghiệm của chúng tôi.

BệNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP

Ngoại trừ các chỉ định khác, các số liệu dưới đây được cho theo trung bình ± SD

Bệnh nhân

Chúng tôi nghiên cứu 15 bệnh nhân liên tiếp (7 nam và 8 nữ ) đang bị PD tiến triển  đã trải qua phương pháp STN- DBS. Các tiêu chuẩn bao gồm tuổi nhỏ hơn 75 tuổi  và có sự dao động về mất vận động  và loạn vận động do thuốc  mà kháng với trị liệu. Các tiêu chuẩn loại trừ bao gồm  sa sút trí tuệ, trầm cảm hoặc dấu ấn teo não  trên các hình ảnh học thần kinh.

Tuổi trung bình của bệnh nhân là 61.1 ± 8.3 tuổi, tuổi trung bình khởi phát bệnh là 45.1 ± 9.1 tuổi và khoảng thời gian mắc bệnh là 16.1 ± 8.3 năm. Thời gian được đi học trung bình 7.7 ± 4.0 năm. Tất cả các bệnh nhân đều thuận tay phải. Tất cả các bệnh nhân đều dùng Levodopa và 9 người trong số họ dùng cả đồng vận Dopamine (Pergolide mesylate hoặc ropinirole hydrochloride). Liều Levodopa trung bình là 1349.6 ± 589.2 mg/d tại thời điểm đánh giá trước phẫu thuật. Sự biến thiên dòng được đặt tại một nhịp có bề rộng 60ms, tần số kích thích là 130 Hz, cường độ điện thế là 3.1 ± 0.7 V. tất cả các bệnh nhân đều đồng ý tham gia trong nghiên cứu của chúng tôi.

Đánh giá tâm thần kinh

Bộ đánh giá tâm thần kinh được chọn dùng để đánh giá toàn bộ vòng trán – dưới vỏ và những test có thang điểm đánh giá mà được báo là có thay đổi sau phẫu thuật ở PD (như mở vùng cầu nhạt, kích thích GPi, mở vùng dưới đồi và STN-DBS)

Trí nhớ tường thuật được đánh giá theo Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT). Chúng tôi đáng giá số lượng từ học được trong 5 thời khoảng liên tiếp của danh sách 15 từ và số từ được nhắc lại trong 20 giây bị chậm trễ tiếp theo (20 minutes delay) với sự  xen vào của các test khác. Phần trăm từ bị quên sau thời gian chậm trễ được ghi nhận là trí nhớ lâu dài. Sự ghi nhận được đánh giá bằng toàn bộ từ chính xác được nhận ra từ bộ 30 từ (15 từ có sự kích thích, 15 từ mới). Để giảm đến mức tối thiểu những ảnh hưởng trong khi đánh giá trí nhớ chúng tôi dùng bản RAVLT bổ sung như sau. Chúng tôi dùng ngẫu nhiên cả 2 phiên bản (version) của RAVLT như sau 50% bệnh nhân được đánh giá theo một phiên bản đầu tiên và 50% bệnh nhân còn lại dùng cùng một phiên bản sau phẫu thuật. Chúng tôi dùng song song một danh sách 15 từ trong mỗi lần thăm khám, theo phương pháp đề xuất của Jones-Gotman (và mô tả theo Lezak) trong lần thăm khám trước và sau phẫu thuật ở bệnh nhân động kinh. Chức năng thị giác không gian được đánh giá theo Line Orientation Test của Benton và cộng sự. Những bệnh nhân này được hướng dẫn cách đánh giá độ nghiêng của 1 cặp dòng chữ trên giấy, cùng với sự tham khảo của 11 dòng chữ trên trang giấy khác, được đánh số từ 1(11, mỗi dòng cách nhau 1 góc 180. Test tổng cộng gồm 30 dòng, chúng tôi thăm khám chức năng thùy trán trước  dựa trên Trail- Marking Test và test về độä trôi chảy của ngữ âm và ngữ nghĩa. Bệnh nhân được hướng dẫn nối các số từ 1(25 trong Trail- Marking A Test và nối các số  và các chữ theo số thứ tự  nối 1A ( 13 trong Trail -Marking B Test. Thời gian để làm các việc này đều được ghi lại. Trong các Test đánh giá về độ trôi chảy của ngữ âm và ngữ điệu, bệnh nhân phải đưa ra càng nhiều từ khởi đầu bằng chữ P nếu có thể (ghi nhận ngữ âm) và tên các thú vật (ghi nhận các ngữ nghĩa) trong một phút ở mỗi công việc. Test đánh giá màu sắc Stroop và màu sắc từ cũng được thực hiện. Ơû lần thứ nhất, bệnh nhân phải gọi tên về màu sắc của mỗi nhóm gạch ngang, trong khi ở lần thứ hai họ phải nêu đúng tên màu sắc mà tên của màu sắc khác đã được in ra giấy. Ơû cả hai công việc, bệnh nhân phải trả lời thật nhiều câu đúng nếu có thể trong 45 giây. Chúng tôi cũng đánh giá nét ám ảnh bắt buộc bằng MOCI (Maudsley Obessional Compulsive Inventory),gồm 30 câu đánh giá nét ám ảnh bắt buộc. Bệnh nhân được trả lời đúng hay sai.

Tất cả các bệnh nhân được thăm khám trước và sau phẫu thuật bởi một nhà thần kinh học (M.A). Việc thăm khám được đánh giá 3 ngày trước khi cấy ghép kích thích & đánh giá 3 tháng sau phẫu thuật (với thiết bị kích thích mở). Cả hai lần thăm khám được thực hiện vào 8-9h sáng và bệnh nhân ngưng uống thuốc tối thiểu 12h (overnight)

Đánh giá vận động   

Vận động được đánh giá bằng ngưng Levodopa và theo chỉ dẫn của chương trình đánh giá Core trong cấy ghép nội sọ (The Core Assessment Program for Intracerebral Transplation). Đánh giá lâm sàng theo Unified Parkinson’s Disease Rating Scale phiên bản 3.0. Bệnh nhân cũng được đánh giá theo hệ thống của Hoeln và Yahr, hệ thống xếp loại mức độ của Schwab và England., Activities of Daily Living Scale. Tất cả những thang điểm này được thực hiện 3 ngày trước và 3 tháng sau STN –DBS.

Phương Pháp Ngoại Khoa

Các trị liệu cho hội chứng Parkinson đã được loại bo û vào đêm trước phẫu thuật. Khung Stereotactic model-G Leksell được đặt ở bệnh nhân gây tê tại chỗ. Những hình ảnh xuyên qua vùng đường nối trong có bề dày slice 1mm để chụp cắt lớp nội sọ. Sau khi thu thập các slices ở chỗ nối trước và sau, mục tiêu anatomie (giải phẫu) lý thuyết được đặt là 2mm phía sau và 5mm phía bụng tới điểm mép giữa và 12mm bên tới đường mép trong. Mục tiêu đạt được với góc trước sau là 600  với sự lưu tâm đến đường nối trong và mặt phẳng dọc một góc 100 . Sự phối hợp Stereotactic được tính toán bằng chương trình vi tính kỹ thuật số có atlas não dựa trên atlas của Schalten brandt và Wahren. Bằng gây tê tại chỗ, một lỗ 15mm được thực hiện trên sọ tính từ đường giữa và khớp trán đỉnh là 2cm. Ghi nhận hoạt động một đơn vị thần kinh được thực hiện bởi thiết bị đồng hồ ghi thần kinh (Neurorack, TPM Servicios Medicos, Madrid, Spain). Một vi điện cực Platin, Iridi (vi điện cực có thể kéo dài, 14- TDSC - CC; FHC Inc, Bowdoingham Me) được đặt xuyên qua lỗ. Vi điện cực ghi được bắt đầu 20mm trên lý thuyết và điều khiển và thiết bị vi dẫn điện tử. Bằng vi điện cực ghi, sự phóng điện lên neuron đồi thị, dưới đồi, thể lưới nhân xám có thể xác định được vùng cảm giác – vận động dưới đồi được phân biệt bởi đáp ứng hoạt động thần kinh thay đổi với cử động chủ động và thụ động hoặc sự bắt mạnh và đèn gắn vào phần đối bên của cơ thể. Vi kích thích ở vùng dưới đồi (các nhịp lưỡng cực là 40-80 mA, 300Hz và thời gian  từ 500-1000ms) được gắn để xác định ngưỡng cửa lợi ích và tác dụng phụ. Các trach thăm dò tối thiểu là 1 và tối đa là 4 mắc song song theo mặt phẳng xung quanh mặt phẳng đứng dọc và vòng đầu cần thiết để định vị vùng vận động – cảm giác dưới đồi và ranh giới giải phẫu của nó. Gây mê toàn thể bằng propofol tĩnh mạnh 2,5mg/kg trong khi làm thủ thuật trừ khi làm hợp tác của bệnh nhân.

Một khi vùng vận động cảm giác của dưới đồi được xác định, điện cực kích thích dài (DBS 3389 electrode, Medtronic, Minneapolis, Minn) được đặt vào tại vị trí đó. Một thiết bị kích thích ngoài được nối với điện cực kích thích để sau đó dùng xác định không có tác dụng nào giới hạn, như nhìn đôi, co trương lực chi, dị cảm, loạn vận động, triệu chứng thực vật và đáp ứng vận động đầy đủ. Hình ảnh cộng hưởng từ sọ được thực hiện ở tất cả các bệnh nhân ngay lập tức trước cấy ghép để loại trừ biến chứng xuất huyết và lạc vị trí điện cực. Máy phát nhịp chương trình (Itrel II, Medtronic) được cấy vào vùng dưới đòn  cùng bên với điện cực 1 tuần sau khi phẫu thuật.

Phân tích thống kê

Phân tích thống kê được thực hiện trên phần mềm (SPSS-PC, Version 9.0; SPSS Inc, Chicago, III). So sánh theo cặp t test được dùng để so sánh tâm thần kinh trước và sau STN-DBS. Hơn thế nữa, để thăm khám việc học đường cong trong RAVLT trước và sau phẫu thuật, chúng tôi tính toán lâïp lại phương pháp đo lường phân tích phương sai (ANOVA), với yếu tố học hành (1-5 learning trials) và yếu tố phẫu thuật (trước và sau STN-DBS).       

Mối liên quan về phần trăm thay đoiå giữa vận động và tâm thần kinh được nghiên cứu bằng phân tích tương quan Spearman. Những thay đổi tâm thần kinh cũng liên quan đến các dữ liệu lâm sàng trước phẫu thuật và nhân khẩu học.

Tất cả các phân tích thống kê được thực hiện bằng xác xuất 2 phía. Bởi vì nghiên cứu này có tính cách thăm dò, lỗi type II đáng kể có thể liên quan, vì vậy chuẩn không hiệu chỉnh ngưỡng ( của P<0.05 được xác định là có ý nghĩa. Cho yếu tố nguy cơ có thể của type I, kết qủa có ý nghĩa nên được chú ý chỉ khi ngưỡng (ranh giới nhỏ hơn P=0.05).

KẾT QUẢ

So sánh với những đánh giá trước phẫu thuật, STN-DBS gây ra những suy giảm đáng kể về mặt thống kê theo RAVLT, the Line Orientation Test, độ trôi chảy về ngữ âm, ngữ nghĩa của từ và test màu sắc Stroop. Có sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê trong Trail- Marking B Test và thang điểm MOCI. (bảng 1)

Mặc dù những thay đổi này, một số ít bệnh nhân trước phẫu thuật được đánh giá bình thường thì sau phẫu thuật bị suy giảm kém theo thang điểm cutoff như 3 bệnh nhân theo Line Orientation Test, 2 bệnh nhân về độ trôi chảy lời nói, 3 bệnh nhân trong độ trôi chảy ngữ âm lời nói và 1 bệnh nhân  trong test màu sắc Stroop. Không ai trong số những bệnh nhân này trở nên sa sút trí tuệ, theo tiêu chuẩn đoán và thống kê xuất những rối loạn tâm thần, xuất bản lần thứ 4.

Những đo lường lập lại ANOVA trong việc học đường cong RAVLT cho thấy có những ảnh hưởng đáng kể đối với phẫu thuật (F1,14=6,89 P=0.02) và yếu tố học (F4,56=95.57; P<0.001). mối tương quan giữa việc học và phẫu thuật cũng có ý nghĩa (F4,56= 2.97 P=0.03). Kết quả này cho thấy mặc dầu trong thử nghiệm đầu tiên (trí nhớ tức thời ) trước và sau phẫu thuật là tương tự , tốc độ học giảm sau STN-DBS (ảnh).

Đánh giá vận động sau phẫu thuật cho thấy có sự cải thiện rõ rệt Unysied Parkinson’sDisease Rating Scale phần III và Hoehn và Tahr, Schwab và England, thang điểm hoạt động hàng ngày (Activities of Daily Living) (bảng 2). Liều Levodopa sau phẫu thuật giảm trung bình 57,9% ((34,5%) trong 3 bệnh nhân đã không phải dùng Levodopa. Các thay đổi tâm thần kinh không liên quan đến những thay đổi về vận động hoặc các dữ kiện lâm sàng và nhân khẩu học.

BÀN LUẬN

Nghiên cứu này cho thấy STN-DBS 2 bên đã đem lại lợi ích về vận động thật ấn tượng cho bệnh nhân PD khó chữa trị, đem lại cả lợi ích lẫn sự suy giảm về những thay đổi tâm thần kinh. Trong đánh giá 3 tháng sau phẫu thuật chúng tôi nhận thấy có sự suy giảm về độ trôi chảy ngữ âm và ngừ nghĩa lời nói, test màu sắc Stroop, RAVL, thực hiện Test Line Orientation và những cải thiện trong Test Trail-Marking B và thang điểm MOCI.

Sự suy giảm về sự  trôi chảy lời nói  và tốc độ gọi tên (được đo bằng test màu sắc Stroop) thì tương tự kết qủa đã được báo cáo của 2 nhóm khác thực hiện đánh giá tâm thần kinh ở những bệnh nhân trải qua STN-DBS. Bởi vì  sự  mất độ trôi chảy về ngữ âm và ngữ nghĩa của lời nói cũng được thấy sau mở cùng cầu nhạt và kích thích GPi, nên việc giảm sự trôi chảy của lời nói được coi như là tác dụng phụ của tất cả các phương pháp điều trị ngoại khoa hiện nay.

Phân tích ANOVA chứng tỏ giảm khả năng học sau phẫu thuật cũng như đường biểu diễn trong RAVL. Trái ngược lại, trí nhớ tức thì và sự nhận biết không có sự thay đổi. Sự suy giảm việc học lời nói có thể do giảm khả năng thâu nhận thông tin.

Cũng dùng test tương tự, Crowe và cộng sự cũng cho kết qủa tương tự ở nhóm 13 bệnh nhân sau mở cầu nhạt bên trái, Mc Carter và cộng sự đã báo cáo rằng những tổn thương nhỏ dưới nhân dưới thị bên trái cũng có thể gây ra sự suy giảm việc học lời. Bằng việc dùng những test khác, sự  khiếm khuyết trong nhớ lời cũng được quan sát ở bẹnh nhân PD sau mở vùng cầu nhạt bên trái, kích thích GPi 2 bên và STN- DBS. Tất cả các phương pháp ngoại khoa ảnh hưởng bên trái hoặc cả hai bán cầu dường như không ảnh hưởng lên độ trôi chảy lời nói. Vì phương pháp mở cầu nhạt, kích thích GPi, mở vùng dưới đồi và STN-DBS gây ra những thay đổi chức năng của GPi và đồi thị, và bởi vì những bệnh nhân này liên quan đến qúa trình nhớ (như trí nhớ phối hợp) có thể gây ra những thay đổi khả năng học. Chúng tôi nhận thấy sự suy giảm trong thực hiện Test Line Orientation. Các nghiên cứu trước lại nhận thấy có sự cải thiện khi thực hiện test này sau khi mở vùng cầu nhạt. Bởi vì đây là điều tra đầu tiên với những kiến thức của chúng tôi về ảnh hưởng của STN-BDS  lên chức năng không gian thiï giác do đó cần những nghiên cứu xa hơn về vấn đề này.

Các bệnh nhân của chúng tôi có cải thiện trong thực hiện Test Trail – Marking B sau phẫu thuật, gợi ý những ảnh hưởng dương tính chuyên biệt trên phần lưng bên vùng vỏ trước thùy trán. Phát hiện này phù hợp với những kết qủa trong các báo cáo khác ở bệnh nhân PD sau STN-DBS, kích thích GPi và mở vùng cầu nhạt. Thay đổi dương tính trong Trail Marking B Test có thể giải thích sự cải thiện kịch tính của vận động.Tuy nhiên, cải thiện sau phẫu thuật trong thực hành  Trail Marking B Test đã không liên quan một cách thống kê với sự cải thiện vận động, chúng tôi cũng không thấy sự thay đổi nào trong thực hành Trail-Marking A Test, mà nó tương tự thành phần vận động.

Trong nghiên cứu hiện nay STN-DBS cải thiện nét ám ảnh bắt buộc. Những ảnh hưởng lên nét ám ảnh bắt buộc sau STN-BDS thì tương tự như những nghiên cứu trước sau khi mở vùng cầu nhạt. Một số phương pháp phẫu thuật ảnh hưởng vòng hạch nên vùng rìa trán đã được báo cáo có hiệu qủa trong rối loạn ám ảnh bắt buộc tự phát. Những thay đổi này trong thang điểm ám ảnh bắt buộc tự phát gợi ý rằng nhân đồi thị có thể ảnh hưởng vòng rìa như gợi ý của Alexander và cộng sự. Đánh giá tâm thần kinh thì tương tự  và nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu hiện nay có thể so sánh với bệnh nhân mở vùng cầu nhạt trong nghiên cứu trước đã được báo cáo. Do sau mở vùng cầu nhạt có sự suy giảm trong sự trôi chảy ngữ âm lời nói và cải thiện trong thực hành Trail Marking B Test, MOCI và Line Orientation Test, STN-DBS dường như gây ra nhiều thay đổi liên quan đến nhận thức hơn mở vùng cầu nhạt. Điều này có thể do yếu tố ảnh hưởng kích thích điện vùng dưới đồi là 2 bên trong khi mở vùng cầu nhạt là 1 bên. So sánh 42 bệnh nhân trải qua STN-DBS với 9 bệnh nhân mở cầu nhạt, Tre’panier và cộng sự nhận thấy nhiều ảnh hưởng bất lợi hơn sau STN-DBS.

Trong các nghiên cứu trước, việc ảnh hưởng của nhận thức sau mở cầu nhạt và STN-DBS được thực hiện trên những bệnh nhân đang dùng thuốc. Trong nghiên cứu này, đánh giá tâm thần kinh được thực hiện trên những bệïnh nhân đã ngưng thuốc để giảm thiểu tối đa ảnh hưởng thay đổi của Levodopa, bởi vì sau STN-DBS lìêu thuốc được giảm một cách mạnh mẽ hoặc bị loại bỏ. Trên phương diện này ảnh hưởng của Levodopa lên nhận thức đã được loại bỏ tối đa.

KẾT LUẬN

Kết qủa của chúng tôi ủng hộ hơn nữa những nghiên cứu trước ghi nhận rằng STN-DBS không gây những suy giảm quan trọng tâm thần kinh. Tuy nhiên, sự suy giảm trung bình trong nhớ lời và chức năng thùy trán trước, không gian thị giác và cải thiện trong nhiện vụ thùy trán trước và nét ám ảnh bắt buộc có thể gây biến chứng lâm sàng ở một vài bệnh nhân mà ở họ sự biến đổi ranh giới trước phẫu thuật ở những vùng nhận thức tồn tại. Những nghiên cứu xa hơn để xác định sự cải thiện vận động tối đa với sự thay đổi tâm thần kinh tối thiểu trong STN-DBS như thế nào là rất cần thiết.