THAM KHẢO THẦN KINH HỌC

KIỂM CHỨNG GIÁ TRỊ THANG ĐIỂM LÂM SÀNG CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT NHỒI MÁU NÃO VÀ XUẤT HUYẾT NÃO TRÊN LỀU

Nguyễn Bá Thắng: Kiểm chứng giá trị thang điểm lâm sàng chẩn đoán phân biệt nhồi máu não và  xuất huyết não trên lều. Tạp chí y học TP Hồ Chí Minh, tập 7, phụ bản của số 1, 2003.  trang 23-28.

BS CK1 Nguyễn Bá Thắng, GS TS Lê Văn Thành, BS Trần Ngọc Tài. Trường ĐH Y Dược TP HCM

TÓM TẮT:

Trong tai biến mạch máu não, việc chẩn đoán thể tai biến, nhất là phân biệt giữa nhồi máu não và xuất huyết não trên lều, có vai trò quan trọng cho điều trị và tiên lượng bệnh. Năm 1999, chúng tôi đã tiến hành một nghiên cứu và thiết lập được một thang điểm dựa trên các yếu tố lâm sàng để chẩn đoán phân biệt hai thể bệnh này, thang điểm như sau: Kiểu khởi phát (chậm, bậc thang: 0đ, tức thì: 2đ, nhanh trong 2 giờ: 4đ) + Tri giác khởi phát (tỉnh: 0đ, lừ đừ-ngủ gà: 0,5đ, mê: 3đ) + Nhức đầu khởi phát (có: 1,5đ, không: 0đ) + Oùi (có: 1đ, không:0đ) + 1/20*Huyết áp tâm trương (mmHg) – Tiền căn thoáng thiếu máu não, tai biến thực sự, hoặc tiểu đường (có ít nhất 1: 1,5đ, không có cả 3: 0đ) – 7,5. Nếu điểm số < -1, chẩn đoán là nhồi máu não; nếu > +1, chẩn đoán xuất huyết não; nếu trong khoảng –1 đến +1 thì chẩn đoán không rõ, cần chụp cắt lớp điện toán não.

Nghiên cứu hiện tại được tiến hành từ tháng 3 năm 2001 đến tháng 8 năm 2001 nhằm kiểm chứng giá trị của thang điểm này. Nghiên cứu này được thực hiện trên 190 bệnh nhân (86 nhồi máu não và 104 xuất huyết não). Kết quả cho thấy thang điểm có độ nhạy chẩn đoán xuất huyết não và nhồi máu não lần lượt là 84,2% và 88%, với độ chính xác chung là 85,9%.

Như vậy sơ bộ có thể kết luận thang điểm này đủ tin cậy để áp dụng thực tế, hứa hẹn giúp các bác sĩ lâm sàng có được chẩn đoán phân biệt giữa nhồi máu não và xuất huyết não trên lều nhanh chóng và có cơ sở, nhất là ở những nơi chưa có điều kiện chụp cắt lớp điện toán.

Validation study of the scoring system for the clinical differential diagnosis between supratentorial intracerebral haemorrhage and infarction.

Summary

The diagnosis of stroke type, especially the differential diagnosis between supratentorial intracerebral haemorrhage and infarction plays an important role in the treatment and prognosis of the disease. In 1999 we had carried out a study to develop a scoring system using clinical factors to distinguish these two types of stroke. The result is as follow: Score = Mode of onset (gradually or stepwise: 0, immediately: 2, quickly in 2hs: 4) + Consciousness at onset (alert: 0, drowsy or stupor: 0.5, coma: 3) + Headache at onset (no: 0, yes:1.5) + Vomiting (no: 0, yes: 1) + 1/20*Diastolic blood pressure (mmHg) – History of TIAs, stroke, or diabetes (none: 0, at least one of three: 1.5) – 7.5. The score of –1 or less indicates infarction while the score of +1 or more indicates haemorrhage. The score from > –1 to <+1 shows that the clinical diagnosis is in doubt and must be determined by head CT scan

The current study was to validate this formula, taken place on 190 patients from March 2001 to August 2001. In this study, the diagnosis using the score was compared with that determined by head CT scan. The diagnostic sensitivities for intracerebral haemorrhage and infarction were 84.2% and 88%, respectively. The overall accuracy was 85.9%.

The score is therefore worth using in clinical practice. It may provide a reliable and rapid clinical differential diagnosis between supratentorial haemorrhage and infarction, especially in those places where CT scan is not accessible.

ĐẶT VẦN ĐỀ:

Tai biến mạch máu não (TBMMN) hiện là một vấn đề đang được quan tâm nhiều trong xã hội. Nó là một trong bốn nguyên nhân tử vong hàng đầu ở hầu hết các quốc gia. Bên cạnh đó, nó còn để lại di chứng nặng nề, làm mất khả năng sinh hoạt độc lập, đồng thời là một gánh nặng kinh tế cho gia đình và xã hội trong việc điều trị, phục hồi chức năng, và chăm sóc về sau.

Trong thực hành lâm sàng, vấn đề chẩn đoán thể TBMMN là rất quan trọng, là cơ sở cho điều trị chính xác, an toàn và hiệu quả và cũng là cơ sở giúp cho việc tiên lượng bệnh. Trong các thể tai biến mạch máu não thì việc phân biệt giữa nhồi máu não (NMN) và xuất huyết não (XHN) trên lều là đáng quan tâm nhất vì bệnh cảnh của hai thể này không tách biệt rạch ròi nhau trên lâm sàng. Cho tới nay, chụp cắt lớp điện toán (CLĐT) sọ não là phương tiện an toàn và chính xác nhất giúp chẩn đoán phân biệt hai thể này. Tuy nhiên, đây là một thiết bị cao cấp, đắt tiền, và giá thành của một lần chụp khá cao nên hiện nay không phải lúc nào, nơi nào cũng có thể có được hình ảnh CLĐT phục vụ cho chẩn đoán và điều trị.

Chính vì các lý do trên, cần thiết phải có một thang điểm lâm sàng làm công cụ thay thế giúp chẩn đoán phân biệt NMN và XHN trên lều. Yêu cầu của thang điểm này là phải đơn giản, dễ nhớ, dễ áp dụng, và quan trọng nhất là phải có một độ nhạy và độ chính xác hợp lý, đủ tin cậy. Chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu trong năm 1999 và đã lập được một thang điểm bước đầu đạt các yêu cầu nêu trên. Và mục tiêu của nghiên cứu hiện tại là để kiểm chứng giá trị của thang điểm mới được thiết lập này.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

Tóm Lược Phần Nghiên Cứu Thiết Lập Thang Điểm:

Mẫu nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân nhập khoa Thần Kinh và trại 22B bệnh viện Chợ Rẫy trong thời gian từ 1/5/1999 đến 30/11/1999, thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán TBMMN của Tổ Chức Y Tế Thế Giới; nhập viện trong vòng 72 giờ sau khởi phát và có hình ảnh CLĐT sọ não chụp trong vòng 7 ngày từ lúc khởi phát. Nghiên cứu không bao gồm các bệnh nhân xuất huyết khoang dưới nhện hoặc xuất huyết não thất đơn thuần, hoặc các bệnh nhân có dấu chứng tổn thương thân não nguyên phát (không phải do chèn ép từ trên xuống).

Các dữ liệu thu thập được sẽ qua xử lý đơn biến và sau đó một số biến chọn lọc có giá trị sẽ được phân tích đa biến bằng phương pháp hồi quy logistic để tìm ra những biến thực sự có giá trị trong chẩn đoán phân biệt hai thể tai biến trong mối tương quan với các biến khác. Kết quả là lập được một hàm số biểu hiện sự liên quan giữa các biến độc lập quan trọng với biến phụ thuộc, đó là hàm logistic, có dạng G(x) = b0 + b1X1 + b2X2 + … + biXi, trong đó b0 là hằng số; Xi là biến thứ i; bi là hệ số tương ứng với biến Xi; i là số thứ tự các biến trong hàm số. Từ hàm số này sẽ tính được xác suất nhồi máu não và xuất huyết não cho mỗi ca, theo công thức: xác suất XHN: p(x) = e G(x) / (1 + e G(x) ); xác suất nhồi máu não : 1 – p(x) = 1/(1 + e G(x) ). Hàm số này cũng là cơ sở để lập ra công thức tính điểm để áp dụng thực tế trên lâm sàng giúp chẩn đoán phân biệt NMN và XHN.

Phần Nghiên Cứu Kiểm Chứng Thang Điểm:

Các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu, với tiêu chuẩn chọn bệnh tương tự như phần nghiên cứu trên, cũng được khám lâm sàng và áp dụng thang điểm mới thiết lập để chẩn đoán thể tai biến mạch máu não. Kết quả chẩn đoán này sau đó được so sánh với kết quả chụp cắt lớp điện toán sọ não để thẩm định giá trị của thang điểm.

KẾT QUẢ:

Tóm Lược Phần Nghiên Cứu Lập Thang Điểm:

Nghiên cứu được thực hiện trên 251 bệnh nhân tai biến mạch máu não thỏa các tiêu chuẩn chọn bệnh và không phạm các tiêu chuẩn loại trừ, trong đó có 109 ca NMN, chiếm 43%, và 142 ca XHN, chiếm 57%. Mẫu nghiên cứu có 42% nữ và 58% nam, tuổi trung bình là 61,14 và thời gian nhập viện trung bình là 21 giờ 36 phút từ lúc khởi phát bệnh.

Các biến khảo sát gồm có giới, tuổi, tiền căn hút thuốc lá, tiền căn cao huyết áp, đau thăt ngực, bệnh tim, tiểu đường, thoáng thiếu máu não hoặc tiền căn đột quỵ thực sự; hoàn cảnh phát bệnh, kiểu khởi phát, triệu chứng ói sau khởi phát, nhức đầu sau khởi phát, co giật sau khởi phát, phân bố triệu chứng thần kinh, dấu cổ gượng, dấu mất mạch khu trú, tri giác lúc khởi phát, tri giác lúc khám, và điểm Glasgow lúc khám, huyết áp sau nhập viện.

Phân tích đơn biến chọn ra được 13 biến có ý nghĩa thống kê để đưa vào phân tích đa biến. Kết quả phân tích hồi quy đa biến logistic: có 6 biến có giá trị nhất được chọn vào công thức tính điểm chẩn đoán phân biệt NMN và XHN trên lều.

Kết quả cuối cùng là công thức tính điểm sau:

                     Tức thì đạt đỉnh                    2đ                                          Ngủ gà, lẫnlộn        0,5đ

                     Nhanh đạt đỉnh < 2h             4đ                                          Mê thực sự            3đ

*Nhức đầu sau khởi phát :     Có             1,5 đ           *Nôn ói sau khởi phát :   Có          1đ Không             0 đ            Không        0 đ

*Tiền căn tai biến - tiểu đường                                    Không có cả ba                            0 đ

( gồm thoáng TMN, TB thực sự, và TĐ)                             Có ít nhất một                                1,5đ

Mốc điểm số chẩn đoán là :

Nếu      Điểm số                    = -1 :     Chẩn đoán nhồi máu não.

            Điểm số                   = +1 :     Chẩn đoán xuất huyết não.

                 Điểm số        > -1 và < +1 :     Không chắc chắn, cần phải chụp CLĐT não.

Với mốc chẩn đoán này, áp dụng công thức tính điểm trở lại cho mẫu nghiên cứu ta có kết quả sau:

Bảng 2: Kết quả chẩn đoán bằng thang điểm mới lập trên mẫu nghiên cứu:

*      Độ nhạy chẩn đoán xuất huyết não :                             90,6%

*      Độ nhạy chẩn đoán nhồi máu não :                              93,6%

*      Giá trị tiên đoán dương của XHN :                                94,6%

*      Giá trị tiên đoán dương của NMN :                                88,9%

*      Độ chính xác chung :                                                  91,9%

Phần Nghiên Cứu Kiểm Chứng Thang Điểm:

Có 190 bệnh nhân được chọn vào phần nghiên cứu này, với các tiêu chuẩn chọn bệnh và tiêu chuẩn loại trừ tương tự như phần đầu. Trong số này có 86 ca NMN, chiếm 45,3%, và 104 ca XHN, chiếm 54,7%. Mẫu nghiên cứu có 36,3% nữ và 63,7% nam, tuổi trung bình là 60,7 và thời gian nhập viện trung bình là 24 giờ 56 phút từ lúc khởi phát bệnh.

Các bệnh nhân này được chẩn đoán bằng thang điểm lâm sàng trên, sau đó so sánh với kết quả chẩn đoán xác định bằng hình ảnh cắt lớp điện toán não. Kết quả có được chẩn đoán ở 170 bệnh nhân (89,5%), độ nhạy chẩn đoán XHN và NMN lần lượt là 84,2% và 88%; giá trị tiên đoán dương cho XHN và NMN lần lượt là  89,9% và 81,5%; độ chính xác chung là 85,9%.

Bảng3: Kết quả chẩn đoán trên mẫu kiểm chứng bằng thang điểm mới lập

BÀN LUẬN

Tỉ lệ XHN và NMN trong mẫu nghiên cứu lần lượt là 57% và 43%, trong mẫu kiểm chứng là 54,7% và 45,3%. Như vậy XHN hơi trội hơn NMN, trong khi theo y văn và theo các nghiên cứu khác XHN luôn chiếm tỉ lệ nhỏ hơn NMN. Sự khác nhau về tỉ lệ tai biến trong nghiên cứu này so với số liệu chung. có thể giải thích được là do mẫu nghiên cứu được lấy ở bệnh viện Chợ Rẫy  là một bệnh viện trung ương, tuyến cuối, nơi tập trung những ca bệnh nặng nhất. Tai biến thể xuất huyết thường có bệnh cảnh nặng nề hơn và tiên lượng nặng hơn nên được nhập hoặc chuyển đến bệnh viện Chợ Rẫy nhiều hơn. Trong khi NMN tỉ lệ bệnh nhẹ nhiều hơn được giữ  lại điều trị ở các tuyến tỉnh, quận huyện.

Kết quả phân tích hồi quy đa biến logistic đã chọn ra được 6 yếu tố có liên quan chặt chẽ nhất với kết quả CT scan não, có vai trò quan trọng nhất để chẩn đoán phân biệt nhồi máu não và xuất huyết não và được lập thành công thức như bảng 1. Trong các yếu tố đó, nhức đầu, ói, trị số huyết áp tâm trương, tiền căn tiểu đường, tiền căn cơn thoáng thiếu máu não và tiền căn tai biến mạch máu não là các yếu tố đã được công nhận từ lâu trong y văn và cũng được sử dụng trong các công thức chẩn đoán phân biệt thể tai biến khác. Kiểu khởi phát tuy chưa được sử dụng trong công thức tương tự nào trước đây nhưng cũng không phải là một yếu tố mới trong y văn. Riêng tri giác, tuy cũng là một yếu tố quan trọng để phân biệt NMN và XHN theo y văn cũng như theo các nghiên cứu khác nhưng công thức của chúng tôi lại sử dụng mức tri giác trong vòng 2 giờ sau khởi phát chứ không dùng tri giác lúc khám. Yếu tố này có bất lợi là ít khách quan, nhưng nếu biết cách và khai thác kỹ thì vẫn chính xác và lại hằng định hơn vì không phụ thuộc vào thời điểm khám.

So sánh với các thang điểm lâm sàng chẩn đoán thể tai biến mạch máu não trong các nghiên cứu trước đây:

Bảng 4: Thang điểm Siriraj của Poungvarin N. (SSS : Siriraj’s Stroke Score)

SSS =  (2,5 * mức tri giác) + (2 * nhức đầu) + (2 * ói) +   (0,1 * HATTr) – (3 * dấu chứng XMĐM ) – 12

*      Tri giác :         Tỉnh =0; Lơ mơ =1; Mê =2.

*      Nhức đầu trong vòng 2 giờ sau khởi phát: Không =0; Có =1.

*      Oí sau khởi phát: Không =0; Có =1.

*      Dấu chứng XMĐM (tiền căn tiểu đường, đau thắt ngực, và đau cách hồi): Không có  cả  ba =0; Có ít nhất một trong ba =1.

                                           Nếu SSS  > +1   Chẩn đoán xuất huyết não.

                                                         < -1   Chẩn đoán nhồi máu não.

                                             từ –1 đến +1  Chẩn đoán không chắc chắn, cần chụp CT.

Bảng 5: Thang điểm Guy’s  Hospital của Allen CMC (còn gọi là thang điểm Allen)

*      Mức tri giác:Tỉnh= 0; Ngủ gà =+7,3; Mê =+14,6.

*      Khởi phát kiểu đột quỵ ( gồm mê lúc khởi phát, nhức đầu trong vòng 2h, và cổ gượng): không có hoặc có một =0; Có ít nhất hai yếu tố =+21,9.

*      Phản xạ da lòng bàn chân: Đáp ứng gập 2 bên hoặc duỗi 1 bên =0; Đáp ứng duỗi 2 bên =+7,1.

*      Huyết áp tâm trương sau 24 giờ:= ( Trị số  HATTr)  x 0,17.

*      Dấu chứng XMĐM (Đau thắt ngực, tiểu đường,đi cách hồi): Không có =0; Có ít nhất một =-3,7.

*      Tiền căn cao huyết áp: không =0; Có = - 4,1.           

*      Tiền căn cơn thoáng thiếu máu não: Không =0; Có = -6,7.

*      Bệnh lý tim mạch: Không = 0; Aâm thổi van ĐM chủ hoặc 2 lá =-4,3; Suy tim =-4,3; Bệnh lý cơ tim = -4,3; Rung nhĩ = -4,3; Tim lớn (chỉ số tim/ngực >0,5) = -4,3; NMCT trong 6 tháng = -4,3.

*      Hằng số = -12,6.

Tổng cộng nếu              Điểm > +24   Chẩn đoán xuất huyết não.

                                                         <+4   Chẩn đoán nhồi máu não.

                                             từ +4 đến +24  Chẩn đoán không chắc chắn, cần chụp CT.

Khảo sát hai thang điểm trên có thể dễ dàng nhận thấy thang điểm Allen quá phức tạp với quá nhiều yếu tố lâm sàng, mỗi yếu tố lại có một điểm số riêng rất khó nhớ, không thực tế, không thể áp dụng trên lâm sàng. Chúng tôi cũng không có ý định kiểm nghiệm thang điểm Allen trong nghiên cứu này. Thang điểm Siriraj đơn giản hơn, có vẻ thực tế hơn. Nếu so sánh giá trị chẩn đoán của thang điểm mới và của hai thang điểm trên, cùng với giá trị chẩn đoán của thang điểm Siriraj áp dụng trên các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu thứ nhất của chúng tôi, ta có bảng kết quả sau:

Bảng 6: So sánh giá trị chẩn đoán của các thang điểm:

Với mẫu nghiên cứu kiểm chứng, kết quả chẩn đoán bằng thang điểm mới và bằng thang điểm Siriraj như sau:

Bảng 7: So sánh trên mẫu nghiên cứu kiểm chứng

Như vậy, thang điểm của chúng tôi và thang điểm Siriraj có các chỉ số trong tài liệu gốc gần tương đương nhau, cả hai đều đơn giản, dễ nhớ, có thể áp dụng trên thực tế lâm sàng. Còn thang điểm Allen thì phức tạp hơn mà giá trị lại không cao hơn, không áp dụng được. Thang điểm của chúng tôi được thiết lập trực tiếp trên bệnh nhân Việt Nam nên sẽ phù hợp hơn khi áp dụng ở nước ta, so với thang điểm Siriraj được thiết lập trên bệnh nhân Thái Lan. Bằng chứng là khi áp dụng thử thang điểm này cho các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu và khi kiểm chứng thì kết quả của thang điểm này rõ ràng không bằng thang điểm của chúng tôi (bảng 8, 9). Chúng tôi không có ý loại bỏ thang điểm Siriraj; thang điểm này vẫn có thể dùng làm phương tiện thay thế với điều kiện phải có các nghiên cứu kiểm chứng thêm nữa để có các điều chỉnh thích hợp cho bệnh nhân Việt nam, nhất là về điểm mốc chẩn đoán.

KẾT LUẬN

Tai biến mạch máu não là một bệnh lý phổ biến nhất trong thần kinh học và cũng là một vấn đề rất quan trọng trong xã hội. Việc chẩn đoán phân biệt giữa NMN và XHN có vai trò quan trọng quyết định cho điều trị và tiên lượng bệnh. Cho tới nay, chụp CLĐT là phương tiện chẩn đoán phân biệt chính xác nhất; nhưng không phải ở đâu cũng có thể thực hiện được. Nghiên cứu này nhằm lập ra một thang điểm làm phương tiện thay thế ở những nơi không có chụp CLĐT để chẩn đoán phân biệt NMN và XHN trên lều, và đã lập ra được một thang điểm như thế. Thang điểm này qua kiểm chứng có độ nhạy chẩn đoán xuất huyết não là 84,2%, độ nhạy chẩn đoán nhồi máu não là 88% và độ chính xác chung là 85,9%. Các thông số này có khá hơn thang điểm Siriraj của Thái Lan nếu xét riêng trên mẫu nghiên cứu này.

Thang điểm này hy vọng sẽ rất hữu ích trong thực hành lâm sàng, giúp các bác sĩ có được một chẩn đoán ban đầu về thể tai biến mạch máu não với một độ tin cậy và chính xác khá cao nhờ đó sẽ có thể tự tin hơn trong đánh giá, điều trị và tiên lượng bệnh. Nó cũng là cơ sở để quyết định có cần thiết phải chụp cắt lớp điện toán sọ não không, nhất là ở những bệnh nhân có hoàn cảnh kinh tế khó khăn. Thang điểm này cũng có thể dùng để lọc bệnh chọn mẫu cho các nghiên cứu khác.

Để tăng cường xác nhận giá trị của thang điểm, mong rằng sẽ có các nghiên cứu kiểm chứng tiếp theo với mẫu lớn và ở nhiều trung tâm khác nhau, nhiều tác giả khác nhau. Riêng nghiên cứu này sẽ được tiếp tục tiến hành để kiểm chứng trên một số lượng bệnh nhân lớn hơn. 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Phạm Hồng Minh và cộng sự. Một số nhận xét về tình hình dịch tễ tai biến mạch máu não tại huyện Thanh Oai (1989 - 1994). Kỷ yếu công trình khoa học thần kinh. NXB Y Học 1996 : 128 – 132.

2.  Lê Văn Thành, Lê Thị Lộc và cộng sự . Nghiên cứu sơ bộ về dịch tễ học bệnh tai biến mạch máu não tại ba tỉnh thành phía Nam : TP. Hồ Chí Minh, Tiền Giang và Kiên Giang. Công trình ngiên cứu khoa học 1994-1995. Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. 1995 : 163 – 169.

3.  Allen CM. Clinical diagnosis of the acute stroke syndrome. Q J Med 1983 ; 42 : 515 - 523.

4.  Bogousslavsky J, Melle GV, Regli F. The Lausanne Stroke Registry: Analysis of 1000 consecutive patients with first stroke. Stroke 1988; 19:1083-1092.

5.  Celani MG, Righetti E, et al. Comparability and validity of two clinical scores in the early differential diagnosis of acute stroke. BMJ. 1994; 308(6945):  1674-1676.

6.  Harrison MJG. Clinical distinction of cerebral haemorrhage and cerebral infarction. Postgraduate Medical Journal 1980; 56:629-632.

7.  Hawkins GC, Bonita R, et al. Inadequacy of clinical scoring system to differentiate stroke subtypes in population-based studies. Stroke 1995; 26(8): 1338-1342.

8. Hosmer DW, Lemeshow S. Applied Logistic Regression. John Wiley & sons ed.1989.

9. Poungvarin N, et al. Stroke Epidemiological data of nine Asian countries. J Med Assoc Thai . 2000; 83: 1-7.

10. Poungvarin N, Viriyavejakul A, Chulaluk C. Siriraj stroke score and validation study to distinguish supratentorial intracerebral haemorrhage from infarction. British Medical Journal 1991(302): 1565-1567.

11. Sandercock PAG, Allan CMC, et al. Clinical diagnosis of intracranial haemorrhage using Guy’s Hospital score. BMJ 1985; 291: 1675 - 1677.

12. Weir CJ, Murray GD, et al. Poor accuracy of stroke scoring system for differential clinical diagnosis of intracranial haemorrhage and infaction. Lancet 1994; 344(8928): 999-1002.

13. Yamamoto H, Bogousslavsky T. Mechanism of second and further strokes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998; 64:771-776.