XƠ
RẢI RÁC: TỪ CHẨN ĐOÁN NGHI NGỜ ĐẾN
CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH
Người
dịch BS Nguyễn Minh Tuấn
Những
biểu hiện đầu tiên kết hợp khác nhau
giữa vận động, cảm giác, thị giác, suy
giảm nhận thức, cũng như các triệu
chứng yếu mệt và rối loạn chức năng
đường tiểu phù hợp với tổn thương
trên hệ thống thần kinh trung ương (Central nervous
system - CNS) ở bệnh nhân (bn) trẻ tuổi gia tăng
khả năng mắc bệnh xơ rải rác (Multiple
Sclerosis - MS). Các triệu chứng này thuyên giảm dần
trong vài ngày đến vài tuần giúp thêm cho chẩn
đoán bệnh. Trong thập kỷ gần đây, việc
sử dụng rộng rãi nghiên cứu điện sinh lý,
hình ảnh học của não và tuỷ sống, miễn
dịch học đã đóng góp to lớn vào chẩn
đoán sớm bệnh MS. Tuy nhiên việc chẩn đoán
xác định MS trên lâm sàng vẫn đòi hỏi khi cơn
vượng bệnh thứ 2 xảy ra. Vì vậy giữa cơn
thứ nhất và thứ 2, chẩn đoán bệnh
được cho là ở mức độ nghi ngờ.
Thực
ra sự khác biệt dường như về triệu
chứng này có thể là giai đoạn cấp tính mà quá
trình miễn dịch học của bệnh diễn ra mong
chờ xác định chẩn đoán lâm sàng của chúng
ta. Hơn nữa một vài nghiên cứu gần đây
đã nhấn mạnh tầm quan trọng của epitope lan
rộng tới những vị trí mà không bị ảnh hưởng
của các cơn tự miễn. Quá trình lan rộng
của epitope là quá trình miễn dịch đối với
các thành phần của một đại phân tử và sau
đó là sự đa dạng của các thành phần thêm
nhờ sự nhận biết epitope mới trong phân tử.
Lehmann
và cộng sự đã chứng minh rằng protein cơ
bản của myelin đã trở thành kháng nguyên sau quá trình
miễn dịch đầu tiên. Khi phối hợp với các
tác giả khác, họ cho rằng ngăn ngừa các đợt
tự sinh kháng thể thứ phát là điều kiện tiên
quyết để điều trị thành công. Điều
trị phòng ngừa ngay sau khởi phát quá trình tự
miễn có thể đặc biệt quan trọng ở
những bn bị giai đoạn đầu tiên của
hội chứng hủy myelin và có nguy cơ cao tiến
triển rõ ràng thành MS. Tuy nhiên những cơ quan
được phép ở Bắc Mỹ và Châu Aâu
được chấp nhận sử dụng thuốc
miễn dịch mới để ngăn ngừa cơn tái
phát đối với bn được chẩn đoán xác
định và có ít nhất 2 cơn tái phát trong 2 năm trước
khi điều trị. Cách này có thể có hại đối
với bn, bởi vì nó bỏ qua bằng chứng lan
rộng của epitope và đặt bn ở nguy cơ cao
tổn thương thần kinh không hồi phục sau cơn
tái phát thứ 2. Những vấn đề quan tâm này
được hỗ trợ thêm bằng các số
liệu được cung cấp bởi các đánh giá lâm
sàng cho rằng sự phục hồi hoàn toàn triệu
chứng thần kinh hay xảy ra sau khi cơn tấn công
đầu tiên. Mục đích của nghiên cứu này là
phân tích tỉ lệ tiến triển đến chẩn
đoán xác định MS ở bn có triệu chứng
thần kinh ở giai đoạn đầu gợi ý
tới MS và có MRI não xác định bệnh hủy myelin và
xác định những dự đoán khác nhau về
tiến triển nhanh chóng của bệnh.
BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP:
Dành
cho mục đích của nghiên cứu này, các khái niệm
sau được sử dụng:
Chẩn đoán lâm sàng nghi ngờ MS được
định nghĩa là sự khởi phát của các
triệu chứng thần kinh mới, chủ yếu liên
quan tới chất trắng, xảy ra ít nhất 48 giờ
và cải thiện từng phần hoặc hoàn toàn trong vòng
2 – 8 tuần (có nghĩa là 1 cơn tấn công) với
bằng chứng lâm sàng của ít nhất một tổn
thương có gây rối loạn chức năng CNS và
với bằng chứng cận lâm sàng của tổn thương
hủy myelin bằng MRI não (MRI não dương tính).
Chẩn đoán lâm sàng xác định MS được
định nghĩa là 2 cơn tấn công với bằng
chứng của 2 tổn thương riêng biệt,
với ít nhất một trong những tổn thương
này gây rối loạn chức năng CNS và với bằng
chứng cận lâm sàng của tổn thương hủy
myelin bằng MRI não.
MRI não dương tính được định nghĩa
là xuất hiện hơn 3 tổn thương hủy myelin
hình ellip có đường kính hơn 3mm trong não, trong
đó có ít nhất 1 bằng chứng tổn thương
chất trắng quanh não thất hoặc thân não có
đường kính trên 6mm.
Tiến triển nhanh được
xác định là cơn tái phát thứ 2 xảy ra trong vòng
1 năm sau cơn đầu tiên. Trong tất cả các
trường hợp, khoảng thời gian đối
với cơn thứ 2 được tính sau 30 ngày
phục hồi từng phần hoặc hoàn toàn sau khởi
phát cơn đầu tiên. Chúng tôi phân thành 2 nhóm với
mục đích so sánh thống kê: một nhóm bn tiến
triển nhanh (rapid progression -RG) có nghĩa là bn được
chẩn đoán nghi ngờ MS và cơn tái phát thêm trong vòng
một năm, và nhóm thứ 2 tiến triển chậm hơn
(slower progression –SP) có nghĩa làbn tiến triển thành MS
chắc chắn sau hơn 1 năm.
Bệnh nhân:
Đơn
vị miễn dịch thần kinh ở trung tâm y khoa Sheba,
Tel – Hashomer, Israel có các thiết bị y khoa cho chẩn
đoán, điều trị và phục hồi bn MS.
Đơn vị điều trị cho 776 bn MS. Từ 1/1991
đến 12/1997 tất cả bn nghi ngờ MS được
đưa vào nghiên cứu. Mỗi bn được khám xét
thần kinh liên tục mỗi 3–6 tháng. Chỉ những bn
theo dõi ít nhất 12 tháng mới được đưa
vào nghiên cứu cuối cùng. Ở thời điểm nghi
ngờ có cơn tái phát thì tiến hành khám xét thêm. Khi xác
định có cơn tái phát lần 2 thì bn mới
được xác định là MS, và tất cả các
dữ liệu có liên quan được đưa vào máy
tính cho tới phân tích cuối cùng. Những bn bị cơn
tiến triển lần đầu bị loại trừ.
Tất cả bn phải qua MRI não bằng máy từ trường
siêu dẫn 0,5 – T (Gyrex V, Elscint, Israel), Scans xoắn ốc
tín hiệu T1 ở mặt phẳng dọc với thời
gian nhắc lại từ 400 – 600 phần nghìn giây và
thời gian tới echo của 20 phần nghìn giây. Tỉ
trọng nguyên tử âm vòng xoắn ốc và tín hiệu
T2 liên tục được sử dụng nhắc lại
thời gian 3000 phần nghìn giây, và thời gian tới echo
của 20 và 80 phần nghìn giây, mỗi lát cắt dày 5mm và
khoảng cách giữa các lát cắt là 1mm. Tất cả các
film được phân tích bởi bác sĩ Xquang –
thần kinh. Tất cả các bn được nghiên
cứu kỹ lưỡng để loại trừ các
chẩn đoán khác như bệnh Collagen, thiếu B12,
nhiễm virus ảnh hưởng tới lympho T người
type 1, thoái hóa đốt sống cổ, bất thường
ở xương sọ và cổ. Đánh giá mức độ
về thần kinh dựa trên thang điểm về tình
trạng tàn tật mở rộng (Extended Disability Status Scale
– EDSS). Đây là thang điểm hệ thống 8 chức
năng bao gồm vận động, cảm giác, tiểu não,
thân não, thị giác, tâm thần, cơ thắt, và hệ
thống khác. Mỗi hệ thống được chia
độ từ 0 (không tàn tật) cho tới 5 hoặc 6 (tàn
tật nhiều nhất). Theo điểm của mỗi
hệ thống chức năng, hình thành nên điểm
thống nhất giữa 0 (khám xét bình thường) và 10
(tử vong do MS). Điểm EDSS là 6 tức là đi bộ
có hỗ trợ xa được 100m. Độ nặng
được chia ra các mức sau:
1/
nhẹ: thay đổi ở độ 1 với số
điểm của 1 trong 8 chức năng của Kurtzke
EDSS
2/
trung bình: thay đổi ở độ 2 với số
điểm của 1 trong 8 chức năng của EDSS
hoặc thay đổi ở độ 1 với số
điểm của 2 trong 8 nhóm chức năng.
3/
nặng: thay đổi ở độ 2 với số
điểm ít nhất của 2 trong 8 chức năng
của EDSS.
Mức độ
nặng bị nhiều triệu chứng (n = 44) được
điều trị Methylprednisolone sodium succinate tĩnh
mạch (1g/ngày) trong 5 ngày liên tiếp.
Phương pháp thống kê:
Sự khác nhau các tỉ lệ được đánh
giá khi sử dụng phép Pearson chi
bình phương và phép
chính xác Fisher với mức 2. Phân tích đồng
biến
được tiến hành theo tuổi, giới, steroid
(methylprednisolone sodium succinate) điều trị trong cơn
tấn công đầu tiên, khởi phát liên quan tới
một hay nhiều triệu chứng, và điểm EDSS. Phân
tích đa biến được tiến hành đối
với cơn tái phát nặng và điểm hệ
thống chức năng. Thể tương quan Spearman
được áp dụng để đánh giá mối tương
quan giữa lâm sàng và tham số nhân khẩu. Kiểu
tỉ lệ may rủi Cox, có hay không có hiệp biến
phụ thuộc vào thời gian, được phân tích
mối tương quan giữa triệu chứng thần
kinh và thời gian tái phát cơn thứ 2.
Việc
tính toán được sử dụng chương trình
PROC PHREG với phần mềm thống kê SAS, verson 6.09.
Tất cả các đánh giá là 2 – tailed, và ý nghĩa
thống kê P( 0,5. Kết quả được biểu
diễn như là độ trung bình +/- SD.
KẾT
QUẢ:
Từ
1991 – 1997, một nhóm 198 bn có các triệu chứng
thần kinh đợt đầu tiên mà nghi ngờ MS
được đưa vào nghiên cứu. Toàn bộ 172 bn
có MRI não dương tính, là tiêu chuẩn nghi ngờ
bệnh được đưa vào nghiên cứu. Sau đó
có 9 bn (5,2%) không theo dõi được (hình 1). Số 163 bn
còn lại (115 phụ nữ, 48 nam giới, tỉ lệ
phụ nữ / nam là 2,4/1) có 136 bn (83,4 %) có thêm ít nhất
một cơn tái phát và vì vậy được phân
loại vào nhóm chẩn đoán xác định MS, và 27 bn
(16,6 %) trong nhóm nghi ngờ MS được theo dõi thời
kỳ tiếp theo 42 tháng (thay đổi 13 – 84 tháng, hình
2). 94 bn (57,6 %) được chẩn đoán nghi ngờ MS
tái phát trong năm đầu tiên,
và những bn này xếp vào nhóm RP. Độ lớn
này của nhóm RP cho thấy đúng không chỉ toàn
bộ 7 năm mà còn cho mỗi năm. Có 130 bn (79,7 %)
được chẩn đoán xác định MS trong vòng 3
năm. Dữ liệu lâm sàng và nhân khẩu của bn
được trình bày theo bảng.
(Biểu
đồ nghiên cứu và kết quả không được trình bày
ở đây)
Tuổi
và giới khi xuất hiện cơn đầu tiên không khác
nhau giữa các nhóm. Mức độ tàn tật khởi
đầu bệnh được đánh giá bằng điểm
EDSS không khác nhau giữa nhóm RP và SP. Tương tự,
sự liên quan của bất kỳ một trong hệ
thống chức năng nào (điểm trên 0) của điểm
EDSS đã không phân biệt được giữa nhóm RP và
SP lúc khởi bệnh. Chỉ có liên quan hình tháp lúc
khởi bệnh có ý nghĩa cao hơn ở nhóm RP (phép chính
xác Fisher, p = 0,03) thì có sự khác nhau giữa 2 nhóm. Đa
số bn ở nhóm trình bày (62,5%, 85/136) có một triệu
chứng lúc khởi bệnh. Đặc điểm nhân
khẩu và lâm sàng của 27 bn còn lại ở nhóm nghi
ngờ MS suốt quá trình nghiên cứu cũng được
trình bày theo bảng. Nhóm bn này không khác một cách có ý
nghĩa với 2 nhóm khác ngoại trừ sự liên quan quá
mức về thị giác (40,7% đối vớỉ,2% và
21%; phép Fisher, p = 0,02).
Điều
trị corticosteroid trong cơn đầu tiên không liên quan làm
chậm tiến triển hơn đến chẩn đoán
xác định MS. Số bn được điều
trị steroids (n = 44) cho thấy thời gian trung bình tái phát
cơn thứ 2 là 1,2 năm (khoảng tin cậy là 95%, 0,85
– 1,55) trong khi nhóm hkông được điều trị
là 1,4 năm 9 (khoảng tin cậy là 95%, 1,2 – 1,62).
Đường
cong sống sót của bn được giữ nguyên ở
nhóm nghi ngờ MS hoặc có thêm cơn tái phát theo thời
gian được trình bày ở hình 3. Sự phân bố
sống sót giữa các nhóm trong mối liên quan với
độ tàn tật về thần kinh bằng điểm
EDSS được trình bày ở hình 4. Hình 5 trình bày
sự phân bố sống sót giữa các nhóm trong mối liên
quan với một hay nhiều triệu chứng lúc khởi
bệnh. Sự liên quan tới nhiều triệu chứng và
điểm EDSS cao gợi ý tổn thương thần kinh
nặng hơn lúc khởi bệnh cho thấy đây là các
yếu tố có ý nghĩa trong việc chẩn đoán xác
định MS trong vòng 1 năm.
BÌNH
LUẬN:
Chẩn
đoán xác định MS không thể thực hiện
ở một thời điểm nhất định do
sự phân bố theo thời gian. Việc xác định chính
xác bn mắc MS ở giai đoạn rất sớm mà bn
đó có nguy cơ cao tiến triển thành MS thực
sự là một vấn đề quan trọng nhất
bởi vì gần đây các cách thức điều
trị mới chủ yếu ngăn ngừa tần
suất cơn tái phát.
Giả
thuyết quá trình diễn biến của bệnh này
với các tác nhân thay đổi, có vai trò ngăn ngừa
hay làm chậm diễn tiến của bệnh dẫn
tới thay đổi toàn bộ bệnh MS. Munschauer và
Stuart gần đây đã tranh luận rằng các cách
điều trị ngày nay thay
đổi bộ mặt của bệnh có ý nghĩa làm
thay đổi cách nhìn của chúng ta về điều
trị MS từ khi có triệu chứng đơn thuần
tới khi có sự can thiệp tích cực chống lại
tiến triển của bệnh.
Mặc
dù ở thời điểm hiện nay khả năng làm
thay đổi tiến triển của bệnh vẫn còn
hạn chế, bằng chứng từ cả các nghiên
cứu cơ bản và các thử nghiệm lâm sàng ủng
hộ một phần nào đó rằng việc điều
trị nên bắt đầu càng sớm càng tốt. Hơn
nữa nghiên cứu về MRI não đã cung cấp cho chúng
ta các bằng chứng rằng bn MS có quá trình viêm CNS
thậm chí không có triệu chứng trên lâm sàng và
giải quyết câu hỏi “khi nào thì nên bắt đầu
điều trị ?”. Mặc dù không trực tiếp
trả lời câu hỏi này, cả Nhóm nghiên cứu viêm
thần kinh thị và hướng dẫn điều
trị bn có nguy cơ cao chuyển thành MS cho rằng
việc điều trị bằng steroid ngay sau cơn
tấn công đầu tiên làm trì hoãn xuất hiện các
dấu hiệu và/hoặc triệu chứng sau đó, vì
thế làm trì hoãn tiến triển thành MS thực sự.
Trong
nghiên cứu này, điều trị bằng steroid trong cơn
đầu tiên không có liên quan tới làm chậm tiến
triển của bệnh tới MS thực sự. Điều
này liên quan tới một thực tế là chúng ta
đưa vào nghiên cứu cả những bn có MRI dương
tính và bn mắc nhiều triệu chứng với các cơn
tái phát nặng. Số bn này tương xứng hơn
với tỉ lệ được điều chỉnh
của 5,53 ở bn có trên 3 tổn thương trên MRI não
tiến triển thành MS thực sự, theo như ghi
nhận của nhóm nghiên cứu thần kinh thị.
Trong
nghiên cứu này chúng tôi hướng vào xác định bn
nghi ngờ MS có nguy cơ cao tiến triển thành MS
thực sự trong vòng 1 năm (nhóm RP) và đánh giá giá
trị dự báo của tham số nhân khẩu và lâm sàng
lúc bắt đầu tiến triển MS thực sự. Chúng
tôi nhận thấy rằng 57,6% bn bị 1 cơn tái phát
trong giai đoạn này. Những phát hiện của chúng tôi
có thể so sánh với cả nghiên cứu trước và
gần đây đó là các hội chứng của CNS,
đặc biệt là viêm thần kinh thị.
Trong
những nghiên cứu trước đây, tỉ lệ
chuyển biến trong năm đầu tiên thay đổi
từ 25% theo McAlpine và Muller cho tới tỉ lệ cao 41,2%
theo Adams và cộng sự. Những ngiên cứu này chủ
yếu là hồi cứu dựa trên lâm sàng, trong khi MRI
chỉ thêm phần các dữ liệu. Trong các nghiên
cứu gần đây, những bn có bất thường
về MRI não tiến triển thành MS thực sự là 49% và
65% trong 5 năm đầu tiên, 41% và 68% trong vòng 2 năm,
24% và 45% trong vòng 1 năm. Trong tất cả các nghiên
cứu này, có ít nhất 3 tổn thương rải rác
ở chất trắng trên MRI não vào lúc khởi phát
rất có ý nghĩa giá trị dự báo. Cũng nên
nhấn mạnh rằng trong nghiên cứu của chúng tôi có
36,2% bn mắc nhiều triệu chứng và không chỉ liên
quan tới các triệu chứng thần kinh, có thể góp
phần vào tỉ lệ cao chuyển thành MS thực sự
khi được so sánh với các nghiên cứu khác. Độ
nặng của các triệu chứng thần kinh và sự
liên quan tới nhiều triệu chứng lúc khởi
bệnh ảnh hưởng tới phát triển sau này
của bệnh.
Đánh
giá biểu hiện của lâm sàng với nhiều
triệu chứng và điểm EDSS cao phản ánh bệnh
chất trắng rải rác có thể so sánh được
với MRI não dương tính. Điều này cũng
được hỗ trợ bởi sự phân bố
thiếu cân đối của bn nhiều triệu chứng
đối với một triệu chứng ở nhóm RP. Hơn
nữa nhiều bn không tiến triển thành MS thực
sự mà chỉ liên quan tới thị giác. Kết quả
này, được sự ủng hộ của nhiều tác
giả khác, nhấn mạnh tầm quan trọng khi liên quan
tối thiểu tới CNS thì cho một tiên lượng
tốt hơn.
Những
kết quả của chúng tôi về thực chất không
đề ra sự khác nhau trong nhân khẩu học, lâm sàng
và điều trị (điều trị steroid lúc đầu)
giữa bn RP và SP.
Chỉ
có liên quan tổn thương tháp lúc khởi bệnh và
tiến triển nhanh giúp chẩn đoán xác định
MS. Aûnh hưởng của hệ thống vận động
được ghi nhận bởi các tác giả khác liên
quan tới tiến triển nhanh tới tàn tật.
Những
dữ liệu này chỉ ra những bn có nguy cơ cao
trở thành MS thực sự là những bn có các triệu
chứng thần kinh nặng và liên quan tới rất
nhiều triệu chứng lúc khởi bệnh. Ích lợi
tiên lượng của các đánh giá lâm sàng này vào giai
đoạn sớm của bệnh, có thể quan trọng
khi mô tả đặc điểm bn mà sẽ có chẩn
đoán xác định MS sớm. Tỉ lệ cao của
những bn như vậy cho thấy một sự thay đổi
trong điều trị sớm bn nghi ngờ MS.
Việc
ra đời của các thuốc điều chỉnh
miễn dịch mới có tác dụng trên tiến triển
của bệnh, chuyển các kết quả của nghiên
cứu này từ giả thuyết tới quyết định
lâm sàng. Hơn nữa, sự tiến triển của MS
được đi kèm bởi tăng nhận biết
của các yếu tố tự miễn mới, các peptide
được giải phóng trong giai đoạn đầu
của phá huỷ mô trong viêm não. Một vài bằng
chứng đã chứng minh rằng hiện tượng lan
rộng của epitope này là quá trình bệnh học đối
với tiến triển của bệnh và tồn tại
mối quan hệ giữa các cơn tái phát và gia tăng
nhận biết của các yếu tố tự miễn
mới. Có được đồng thời các dữ
liệu này làm các trường hợp rõ ràng có
được điều trị ngăn ngừa sớm
sau khởi phát quá trình tự miễn của bệnh.
Chúng
tôi cho rằng điều trị nên được
bắt đầu sớm ngay từ sau cơn tấn công
đầu tiên để làm giảm tỉ lệ tiến
triển của bệnh tới MS thực sự. Điều
này nên được đánh giá trong các thử nghiệm
lâm sàng để những bn trong nhóm nghi ngờ được
điều trị có hiệu quả bằng việc điều
chỉnh tiến triển của bệnh.
(trong bài gốc có
3 trang minh họa bằng đồ thị, chúng tôi không trình bày ở đây)
THAM KHẢO THẦN KINH HỌC
